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吉西他滨是一种二氟核苷类抗代谢肿瘤药,其主要机理是抑制肿瘤细胞的DNA合成和复制。吉西他滨是目前应用较多的一种抗代谢类核苷类肿瘤药物,被广泛应用于局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌等的治疗。其制剂主要为冻干粉针剂型。然而,以往的生产工艺冻干时间较长,生产效率低。本论文旨在从处方及工艺角度进行研究,筛选出更优的处方用量及冻干曲线,以期缩短生产周期,提高生产效率,降低生产成本,为该品种及该剂型的后续研究打好基础。本研究在原产品处方中其它辅料不变的基础上,筛选了处方中赋形剂甘露醇的用量,分别加入3.33%、6.33%、9.33%的甘露醇制备样品[甘露醇用量与配剂量的百分比(w/v,g/ml)]。同时依据盐酸吉西他滨原料药与甘露醇混合溶液的共熔点,设计3组冻干曲线,并进行筛选,对三批冻干后小试样品进行质量研究及稳定性考察。主要研究结果如下:(1)本研究对注射用盐酸吉西他滨(规格:0.2 g)处方进行筛选。甘露醇用量在3.33%时复溶溶液浑浊,而用量在6.33%-9.33%时冻干品的外观、复溶溶液、含量、有关物质均符合规定。最终确定本品处方中甘露醇的用量为6.33%(w/v,g/ml),即190 mg/支,分装装量由5 ml降低为3 ml。(2)优化后处方的最低共熔点约为-6.8 ℃,一般冷冻干燥机均可达到该生产要求。在对3条冻干曲线进行筛选时发现:其它条件不变,升华时间越长,复溶液越浑浊。最终确定预冻过程由室温直接降至-40 ℃,并保温5-6h;升华干燥过程由-40 ℃直接升温至3 ℃,保温14-15 h后升温至40℃;随后40 ℃保温7-8 h。整个过程由42-50 h缩短至28.5-34 h,大大减少了冻干时间,缩短了生产周期,提高了单位时间内产率。(3)稳定性研究结果表明,注射用盐酸吉西他滨对碱、氧敏感,对高温、高湿及强光相对稳定;与氯化钠溶液配伍稳定;通过对变更后三批小试样品6个月加速试验和18个月长期试验,变更前三批样品6个月加速试验和36个月长期试验,原研药18个月长期试验,结果表明各项指标均符合质量标准,变更后样品杂质个数为2个,原研药品“健择”杂质个数为3个,变更后杂质减少33%;变更后样品6个月时有关物质均低于0.035%,变更前样品及原研药6个月时有关物质均高于0.055%,表明变更后样品质量优于变更前样品及原研药。