含可断裂键聚合物的合成及其性能研究

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由于在特定条件下具有独特的响应行为,刺激敏感聚合物在近年来备受关注。其中,含有可断裂键的非线型聚合物由于本身具有独特的结构和性质而成为研究热点。“活性”/控制聚合方法如原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)、开环聚合(ROP)的不断发展,为各种结构精致的非线型聚合物的合成提供了简便的途径。本研究采用RAFT、ROP聚合技术合成含有可断键的梳形共聚物以及梳形接枝共聚物,研究刺激条件下结构转变和性能的关系,同时探索它们的潜在应用。具体内容如下:(1)合成了含有还原断裂双硫键以及酸断裂缩醛键的梳形共聚物SACP,该聚合物主链为聚甲基丙烯酸酯,侧链为PCL和PEG,考察其自组装后对抗癌药物阿霉素(DOX)的负载及释放行为。具体采用三步反应合成:1)用含有双硫键的链转移剂S-CPDB进行甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和甲基丙烯酸乙二醇酯(PEGMEMA)的RAFT共聚合合成SPHP共聚物;2)SPHP中的羟基与末端含有乙烯基醚的PEG(MVPEG)进行加成反应,合成含酸断裂型PEG链段的SAPHP共聚物;3)SAPHP中剩余的羟基再进行CL开环聚合,得到含有双重敏感断裂键的梳形共聚物SACP。作为对照,采用类似的反应合成了不含断裂键的梳形共聚物CP、含酸断裂键共聚物ACP和含有还原断裂双硫键的共聚物SCP。1H NMR、GPC、GPC-MALLS、IR的结果证实了合成的梳形共聚物结构明确、分子量可控以及具有较窄的分子量分布(PDI=1.09-1.16)。DLS和TEM测试结果表明,这些共聚物在水溶液自组装后倾向于聚集成胶束或者大复合胶束,当在酸刺激(pH5.0)或者还原刺激(10mM DTT)下,SACP中化学键的断裂导致聚合物分子量的降低,微观环境的改变会带来共聚物聚集体的不稳定和二次聚集。外加刺激下DOX的释放结果表明,与不含断裂键的共聚物CP相比,ACP、SCP以及SACP聚集体在酸或还原刺激条件下都可以进行负载药物的快速释放,其中,SACP系列具有比较宽的释放控制区间,其累积释放量可以通过对刺激条件的条件来有效的控制,因此它们在纳米载体和药物传输方面具有极大的应用潜力。(2)合成了含有还原断裂双硫键和酸断裂缩醛键的梳形接枝共聚物SACG,该共聚物主链为甲基丙烯酸酯,侧链为PEG380和PCL-b-PEG,考察其聚集体对DOX的负载及释放行为。先以S-CPDB为链转移剂进行HEMA和PEGMEMA的共聚合反应得到SPHP,再利用主链上的羟基引发CL开环聚合得到SCP共聚物,最后利用PCL链段末端的羟基与MVPEG进行加成反应引入可断裂PEG链段,通过三步反应合成含有双重敏感断裂键的梳形接枝共聚物。同时,通过类似的方法合成了常规的梳形共聚物CP和含酸断裂键共聚物ACG。所合成的梳形共聚物结构明确、分子量可控、PDI在1.08-1.14,且梳形接枝共聚物ACG和SACG具有较高的接枝效率(>96%)。对梳形共聚物进行水相自组装,发现这些聚合物在水溶液中的临界聚集浓度约为0.54-1.08mg/L。在此基础上研究共聚物聚集体在刺激下粒径变化情况,从DLS结果来看,在酸(pH5.0)或者还原刺激(10mM DTT)下,SACG中化学键的断裂会导致重新聚集,从而引起聚集体的粒径发生变化。研究其DOX释放行为,与一般共聚物CP相比,ACG、SCP、SACG聚集体包裹的DOX在酸刺激或者还原刺激下均加快释放速度和提高累积释放量。其中双重刺激下SACG表现出最快的释放速度以及最大的累积释放量,表明其有比较宽的释放区间,释放动力学可以通过改变刺激条件和亲疏水比例来调控。因此,它们在生物纳米领域具有潜在的应用价值。综上所述,本研究进一步发展了含可断裂键梳形共聚物以及梳形接枝共聚物的高效合成方法,丰富了刺激敏感体系。并对共聚物的物理化学性能、刺激下的自组装以及药物负载与释放行为进行了研究。结果表明不同结构的两类梳形共聚物的自组装以及药物释放行为均具有对相应刺激的敏感响应性,且刺激下的自组装粒径和药物释放曲线变化均表现出一定差异性,体现结构与性能的对应性。所合成梳形共聚物均在药物负载与释放方面表现出良好的可调控的性能,应用潜力较大。
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