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人类免疫缺陷病毒(HIV)被确认为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体已近30年,至今仍然严重威胁着人类健康和生命。整合酶作为HIV基因组复制过程中的关键酶之一,由于人体缺乏同源蛋白,而成为抗HIV药物设计的一个理想靶标。以整合酶为靶标的抗HIV药物Raltegravir,已于2007年被FDA批准上市。而二酮酸类及其衍生物作为整合酶抑制剂研究的一个重要领域,取得了很大的进展。
本文以中国民间药材番荔枝科(Annonacease)毛叶假鹰爪Desmos dumosus根中的一种β-羟基查耳酮为先导化合物,借助于计算机辅助药物设计,基于整合酶的结构特征,利用DOCK4.0程序,采用药效团模型以及分子对接相结合的方法,对其进行结构改造,在保留了1,3-二酮药效团结构的基础上,我们设计并合成出了一系列β-羟基查尔酮类化合物,已测定其中部分化合物的抗HIV活性。
为了考察不同取代基的引入对化合物抗HIV活性的影响,我们在β-羟基查尔酮的B环上分别引入了供电子基团,如甲氧基、三甲氧基或吸电子基团,如卤素原子。并且经过大量的文献查阅和实验探索,最终以形成缩醛后再脱水关环得到苯并呋喃衍生物,再经过Baker-Venkataraman重排反应的方法,合成了一系列苯并呋喃结构的β-羟基查尔酮类衍生物。另外,我们以酮酯缩合的方法得到B环为吡啶结构的查尔酮类衍生物,共合成了12个不同取代基的β-羟基查尔酮。所得目标产物的结构均得到质谱,核磁的验证。