【摘 要】
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背景和目的Wound induce hair Neogenesis（WIHN）.是哺乳动物罕见的创伤后皮肤与毛囊再生模型。在小鼠或兔子背部大面积的全层皮肤创伤及伤口愈合后,瘢痕中央会再生出具有完整结构与毛发周期的毛囊,而非只有瘢痕组织。这些毛囊会诱导周围产生脂肪细胞,使得伤口中央的皮肤恢复正常皮肤的结构与功能。研究此毛囊再生模型可以给人类皮肤再生医学带来新的见解。伤口愈合中重要的参与者:皮肤微生物
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81772104、81701929、81971889、81902013）； 广东省自然科学基金项目（2020A1515110037）； 广州市科技计划基金项目（201904010480）； 南方医科大学南方医院院长基金（2019B015）；
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背景和目的Wound induce hair Neogenesis（WIHN）.是哺乳动物罕见的创伤后皮肤与毛囊再生模型。在小鼠或兔子背部大面积的全层皮肤创伤及伤口愈合后,瘢痕中央会再生出具有完整结构与毛发周期的毛囊,而非只有瘢痕组织。这些毛囊会诱导周围产生脂肪细胞,使得伤口中央的皮肤恢复正常皮肤的结构与功能。研究此毛囊再生模型可以给人类皮肤再生医学带来新的见解。伤口愈合中重要的参与者:皮肤微生物对于皮肤再生的影响仍然缺乏研究。本课题通过不同梯度的皮肤微生物水平来研究其对皮肤与毛囊再生的影响,并揭示其内在的生物学机制,为创伤与秃发病人带来新的治疗方法与希望。方法1.皮肤微生物对于小鼠创伤后完全性皮肤与毛囊再生的影响使用不同皮肤微生物梯度的小鼠:①无菌（GF）小鼠、②无特定病原微生物（SPF）小鼠、③皮肤局部使用抗生素的小鼠、④外源性加入细菌小鼠的损伤后再生模型,来检测微生物对于皮肤再生的影响。使用16SrDNA测序检测小鼠皮肤微生物的α多样性,β多样性以及细菌的种属分类,筛选出诱导再生能力最强的菌群。2.皮肤微生物对于小鼠创伤后皮肤免疫微环境的影响使用流式细胞术检测上述不同皮肤微生物梯度小鼠伤口处免疫细胞特别是对于皮肤再生关键的YδT细胞,M2巨噬细胞浸润情况。检测关键的免疫信号Myd88,IL17来确定微生物是如何通过免疫微环境调控皮肤和毛囊再生的。3.皮肤微生物促进小鼠创伤后完全性皮肤与毛囊再生的生物学机制筛选微生物相关信号受体IL1R、IL36R、TLR2、TLR3的基因敲除鼠来确定皮肤微生物发挥促进再生的关键受体。筛选MyD88,IL-1α,IL-1β,IL17A基因敲除小鼠来确定促进再生的关键上下游信号。4.皮肤微生物对于人皮肤愈合的影响在6名志愿者的左右侧腘窝处皮肤创造小型伤口,并在一侧使用抗生素软膏另一侧使用凡士林进行对照。检测两侧伤口的愈合速度,微生物变化情况以及干细胞和再生信号的表达。结果1.皮肤微生物对于小鼠创伤后完全性皮肤与毛囊再生的影响与SPF小鼠对比,无菌小鼠的毛囊再生数量最少（倍数=-17.9,n=13,p=1.9×10-6）,皮肤局部使用抗生素小鼠的毛囊再生数量次少（倍数=-7.9,n=10,p=8.4×10-5）,外源性加入金黄色葡萄球菌小鼠的毛囊再生数量最多（倍数=3.3,n=12,p=7.5×10-5）。2.皮肤微生物对于小鼠创伤后皮肤免疫微环境的影响皮肤微生物的丰度与多样性的增加会增加伤口处γδT细胞与M2巨噬细胞的浸润,诱导免疫相关基因表达增高。Myd88和IL17信号能促进微生物诱导的免疫细胞的浸润但IL17信号对皮肤再生并不重要。3.皮肤微生物促进小鼠创伤后完全性皮肤与毛囊再生的生物学机制角质细胞依赖的IL1R基因敲除鼠,IL-1β基因敲除鼠和Myd88基因敲除鼠皮肤与毛囊再生能力减弱,且不能被外源性细菌促进再生。4.皮肤微生物对于人皮肤愈合的影响无污染伤口使用抗生素后愈合速度减慢,再生相关信号表达降低。结论1.皮肤微生物对于小鼠完全性皮肤和毛发再生有促进作用。2.皮肤微生物通过Myd88信号促进免疫微环境免疫细胞浸润。3.皮肤微生物通过IL-1β,角质细胞依赖的IL1R-Myd88信号促进再生。4.对于小的非感染伤口,常规性使用抗生素减缓伤口愈合速度。
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