荜拔酰胺是具有多种药理活性的天然生物碱,对肿瘤细胞具有特异性的细胞毒作用,对正常细胞无影响。目前对荜拔酰胺的研究相对较少,存在的溶解性低、作用机制未完全阐明等仍未解决,使得有必要对荜拔酰胺进行结构优化、构效关系探讨和作用机制研究。根据Michael受体理论,保留关键的荜拔酰胺Michael共轭加成结合位点,利用骨架迁越、电子等排等原理,我们分别对荜拔酰胺的C2位、C7位以及苯环进行修饰,合成了49个全新荜拔酰胺衍生物。并进行了体外、体内抗肿瘤活性研究。发现荜拔酰胺苯环上的三个甲氧基不是必需基团；荜拔酰胺C2位存在吸电基团卤素时,荜拔酰胺衍生物的体外抗肿瘤活性优于荜拔酰胺；而当C2位为供电基团吗啡啉时,荜拔酰胺衍生物的体外抗肿瘤活性基本消失。所有活性化合物对人肺正常细胞株MRC-5和人胚胎肺正常细胞W138都具有一定的选择性。我们选择体外抗肿瘤活性优异的化合物PL-4和PL-23进行体内抗肿瘤活性研究。结果表明两个化合物均表现出优秀的体内抗肿瘤活性,其体内抑瘤率分别为48.58%和54.62%,优于荜拔酰胺。其中化合物PL-4的活性略低于阳性对照药DOX,化合物PL-23的活性则优于阳性对照药DOX。并且,两个化合物均未出现裸鼠体重下降现象,显示出低毒的特点。此外,我们还借鉴高喜树碱的设计理念和荜拔酰胺构效关系的研究结果,设计合成出31个七元内酰胺环荜拔酰胺衍生物。发现在七元环荜拔酰胺的C2位引入卤素或用吲哚环替代荜拔酰胺苯环和C7=C8骨架结构,均能增强化合物的抗肿瘤活性。其中化合物PL-51具有出色的体外抗肿瘤活性,对人移植成骨肉瘤Saos-2裸鼠的抑瘤率达到46.93%,并且毒性较低。在化合物PL-51的结构中引入含氮杂环设计出水溶性衍生物,大部分化合物具有优秀的体外抗肿瘤活性,并且化合物PL-78在体内抗肿瘤活性测试中表现出一定的肿瘤生长抑制活性。作用机制研究发现,荜拔酰胺和高活性荜拔酰胺衍生物均表现出多靶点的作用特点,且靶点不尽相同。荜拔酰胺不仅能提升肿瘤细胞内ROS水平,还能作用于多个激酶如IRAK4和mTOR。化合物PL-5除能增强肿瘤细胞内ROS的浓度,还能诱导MDM2蛋白的表达。尽管化合物PL-23对细胞内ROS没有作用,但该化合物能抑制mTOR激酶,同时作用p53-MDM2、NF-κB和Keap1-Nrf2信号通路。细胞凋亡和周期实验表明,化合物能显著地诱导细胞凋亡,而且显示出不同的细胞周期阻滞作用。分子药理学实验结果表明荜拔酰胺及衍生物是一类多靶点作用的抗肿瘤化合物。