硫酸沃拉帕沙为抗血栓药,是天然产物衍生的复杂分子,2014年5月在美国获准上市,临床用于治疗冠状动脉疾病。经文献调研及综合分析,确定以(E)-(R,Z)-5-(二苯基氨基)-5-氧代戊-3-烯-2-基-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸酯(2)和((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯(8)为关键中间体,经七步主反应制备硫酸沃拉帕沙。化合物(E)-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸(27)、(R)-4-羟基-N,N-二苯基戊烷-2-炔酰胺(29)为制备2的中间体。本文重点进行27、29、2、8四个中间体的制备工艺研究及硫酸沃拉帕沙的主合成路线探索,为硫酸沃拉帕沙的开发上市奠定扎实的工作基础。具体研究内容及成果如下:1、中间体(E)-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸(27)的合成以丙烯醛(32)为原料,经亲核加成、缩醛化、水解、羟醛缩合、Knoevenagel反应等5步反应制得中间体27,总收率21.0%,HPLC纯度99.1%以上。2、中间体(R)-4-羟基-N,N-二苯基戊烷-2-炔酰胺(29)的合成以消旋体3-丁炔-2-醇(51)为起始原料,经化学拆分制得光学纯(R)-3-丁炔-2-醇(41),4步反应总收率28.4%,GC纯度91.6%。41再经硅烷化、氢锂交换、亲核取代等3步反应制得中间体29,总收率67.0%。29制备过程中,使用传统的釜式反应代替文献报道的管式反应器,通过快速加料并缩短反应时间,降低了成本,三批实验收率稳定。3、中间体(E)-(R,Z)-5-(二苯基氨基)-5-氧代戊-3-烯-2-基-3-(5-硝基环己-1-烯-1-基)丙烯酸酯(2)的合成以27和29为原料,重点考察lindlar还原与酯化反应顺序对产品纯度的影响,确定依次经亲核取代、lindlar还原、酯化等3步反应制备中间体2,总收率72.0%。文献方法氢化条件苛刻,通过筛选毒化剂用量、反应温度及反应时间,提高了2的纯度,并革除柱层析纯化,3步反应总收率(72%)高于文献收率(66%~70%)。4、关键中间体((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯(8)的合成参考文献,以5-溴-2-甲基吡啶(44)为原料,经氧化等7步反应制备关键中间体8,总收率6.1%,HPLC纯度99.6%。5、硫酸沃拉帕沙主合成路线探索研究以2的消旋体2-7为原料,依次经分子内Diels-Alder反应、双键及硝基还原、亲核取代等3步反应制得中间体5-7。其中,优化了还原条件,解决按文献操作无法还原双键的问题;后处理时调整碱性溶液,避免了9-位酰胺键断裂副反应。本论文完成了硫酸沃拉帕沙关键中间体2、8、27、29的合成工艺研究和优化,进行了主合成路线的探索性研究,建立了初步的分析和质控方法。经优化的合成工艺原料价廉易得,产品质量稳定可控,具有工业化放大生产的潜力。