背景与目的:口腔粘膜粘附给药是一种常见的新型给药方式,是指药物借助于粘附性的高分子聚合物与口腔粘膜产生粘附作用,使其粘附于口腔粘膜上释放药物。口腔粘附制剂不仅能够局部治疗口腔疾病,而且药物可以透过口腔粘膜吸收,直接进入循环系统,起到全身治疗作用,避免了胃肠道的酶代谢及酸降解和肝脏首过作用。口腔粘膜粘附给药系统近年来发展非常迅速,国内外研究者对此研究正方兴未艾。本课题选用佐米曲坦为模型药物,该药物是治疗中、重度偏头痛发作的一线药物。该药物的普通口服制剂和口腔崩解片虽使用方便,患者的依从性和耐受性较好,但胃肠功能紊乱是偏头痛发作常见的症状,主要表现为恶心、呕吐,即使无恶心症状,也可能导致胃排空延迟和口服药物吸收减少,生物利用度不高,可见口服给药途径效果不佳;再者,由于该病的发作因人而异、因时而异,患者需要有更多的治疗方案提供选择。因此,本课题将佐米曲坦制成其口腔粘附片,使药物经口腔粘膜直接吸收进入体循环,避免胃肠道影响和肝脏首过效应,提高生物利用度;同时,延长片剂在口腔粘膜的作用时间达到缓释作用,从而减少给药次数,降低药物的不良反应。方法:本课题采用摇瓶法和HPLC法进行佐米曲坦在不同pH条件下的平衡溶解度及表观油水分配系数的测定;利用离体猪口腔粘膜组织进行佐米曲坦口腔粘膜渗透实验及渗透机理研究;以HPMC K4M和Cp 934P为生物粘附材料,用直接粉末压片法制备空白口腔粘附片,考察其粘附性并进行影响因素研究;进行佐米曲坦口腔粘附片的单层片和双层片比较,在单因素试验的基础上,以实际处方与理想处方的“离差平方和”为指标,进行正交试验得到优化处方,并对其粘附性、释药性、渗透性及稳定性进行研究;以口服普通片为对照,采用单次给药随机交叉试验设计和3p87药物代谢动力学统计软件进行药动学参数的处理,分析佐米曲坦口腔粘附片在Beagle犬体内的初步药动学性质。结果:佐米曲坦在pH3.6～9.0范围内,随着pH值增加,其平衡溶解度减小,而表观油水分配系数增大,符合pH-分配学说。佐米曲坦是以被动扩散机制透过口腔粘膜,并以细胞内通道途径经口腔粘膜吸收。生物粘附剂Carbopol 934(Cp)和HPMC K4M(HPMC)的粘附力、溶胀速率和粘附时间之间的关系是互相影响、互相制约,当Cp:HPMC为1:2～2:1时,粘附剂有适宜的溶胀速率,足够的粘附力,同时又有较长的粘附时间。由于单层片存在药物双向释放的趋势,本研究最终采用了双层片的剂型设计。通过单因素和正交试验对处方进行筛选,得到了优化处方为主药为2.5 mg、含药层中Cp为8 mg、乳糖为24mg,粘附层中Cp为17.5mg、HPMC为17.5mg,粘附片硬度为5kg。其体外在12h内缓慢释药,释放过程较符合零级释药模型,并且药物呈单向释放,同时具有较好粘附性,其体外渗透率为60.21%。选用1%十二烷基硫酸钠作为粘膜促透剂,可使粘附片渗透百分率得到较大的提高。佐米曲坦口腔粘附片在高湿和光照条件下不稳定,且吸湿性大,应在避光、密闭处保存。佐米曲坦口腔粘附片的口腔粘膜给药与普通片的口服给药在犬体内的药动学参数进行比较,初步显示在Beagle犬体内前者的相对生物利用度是后者的(200.87±5.21)%,并且有良好的缓释作用。结论:本论文研制的佐米曲坦口腔粘附片在12h内具有良好的粘附性、缓释性,并且初步说明在Beagle犬体内药物的生物利用度得到提高。