P38MAPK信号通路调控乙醛刺激的大鼠肝星状细胞增殖、凋亡及细胞周期的研究

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背景和目的:肝纤维化是多种慢性肝病发展演变为肝硬化的必经阶段,是肝细胞损伤后,细胞外基质(extracellular matrix, ECM)可逆性沉积的创伤愈合过程。目前认为肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)的活化与增殖是肝纤维化发生的关键环节,而乙醇的代谢产物—乙醛作为有效刺激信号在调控HSC活化、增殖、细胞外基质分泌等方面起重要作用,是导致酒精性肝纤维化发生的关键因素。近年来有不少的研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)包括ERK、JNK、P38信号通路是HSC活化与增殖导致肝纤维化发生的主要信号传导通路之一。MARK家族中的细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)通路和c-jun氨基末端激酶( c-jun N-terminal kinase, JNK)通路都是调控乙醛刺激HSC增殖的重要通道,但国内外有关P38信号通路干预HSC的增殖及凋亡的研究报道还不多。本实验旨在通过用特异性P38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂SB203580阻断P38MAPK信号通路,从而探讨其对乙醛刺激的大鼠肝星状细胞增殖、凋亡、细胞周期和P38磷酸化水平的影响。方法:体外培养大鼠HSC株,用SB203580(终浓度为5,10,20μmol /L)对乙醛(终浓度200μmol /L)刺激的大鼠HSC进行干预,分别以酶标仪及流式细胞仪检测HSC增殖、凋亡及周期的变化,用Western Blot法检测磷酸化P38水平。结果:1、乙醛可以明显促进P38磷酸化和HSC增殖,而不同浓度SB203580可以明显抑制磷酸化P38的表达,且对HSC增殖有抑制作用,增殖抑制率分别为21.6%,27.0%,31.5%,与乙醛对照组有显著差异(P﹤0.05),呈剂量效应关系;2、SB203580特异性阻断P38MAPK信号通路对HSC凋亡有促进作用,凋亡率分别为(13.7±0.3)%,(14.9±0.2)%,(16.1±0.2)%,凋亡率逐渐增加,与乙醛对照组有显著差异(P﹤0.05),呈剂量效应关系;3、SB203580特异性阻断P38MAPK信号通路后可以明显阻碍乙醛刺激的HSC由G1期进入S期,G1/G0期细胞比例逐渐增高(29.1±1.9%,35.5±3.4%,46.0±2.6%),S期细胞比例逐渐降低(53.4±2.6%,48.4±3.6%,43.8±1.1%),与乙醛对照组有显著差异(P﹤0.05),呈剂量效应关系。结论:1、大鼠HSC在乙醛刺激后,出现明显增殖,G1期向S期转化得到促进;2、SB203580特异性阻断P38MAPK信号通路能抑制HSC增殖,促进HSC凋亡;3、SB203580特异性阻断P38MAPK信号通路能阻碍HSC细胞周期由G1期向S期转化;4、SB203580特异性阻断P38MAPK信号通路能抑制乙醛刺激引起的P38磷酸化。
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