手性萘乙胺和拟钙剂cinacalcet的合成

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本文研究了外消旋1-(1-萘基)乙胺和1-(2-萘基)乙胺的合成与拆分,以D-酒石酸拆分1-(1-萘基)乙胺得(R)-1-(1-萘基)乙胺,收率39%,光学收率高于99%,以L-酒石酸拆分1-(1-萘基)乙胺得(S)-1-(1-萘基)乙胺,收率38.8%,光学收率高于98%。以D-酒石酸拆分1-(2-萘基)乙胺得(R)-1-(2-萘基)乙胺,收率27.2%,光学收率99%,以D-扁桃酸拆分1-(2-萘基)乙胺得(S)-1-(2-萘基)乙胺,收率25.4%,光学收率97.6%。结晶拆分过滤时得到的其中一种构型胺占优势的滤液消旋化用于循环拆分,可以达到原子经济性并提高拆分收率。2004年,美国、加拿大和欧洲相继批准了第一个拟钙剂类药物cinacalceti商品名:Sensipar),用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起继发性甲状旁腺功能亢进的患者。本文分析了文献报道的合成方法并设计了新的合成方法,由3-三氟甲基苯甲醛为起始原料,经还原醛基、对甲苯磺酰基化以及丙二酸二甲酯亲核取代三步反应得到关键中间体2-(3-三氟甲基苄基)丙二酸二甲酯80a,再经过脱酯、碱水解、成酰氯后与胺反应得到关键中间体酰胺58,最后经NaBH4-BF3·OEt2还原得到cinacalcet 51,共8步反应,总收率8.6%。
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