香豆素是一类重要的杂环化合物,广泛分布于自然界中。香豆素类衍生物具有抗凝血、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性。本文以香豆素为母核,利用药物化学中的分子拼合原理将具有生物活性的3,4,5-三甲氧基苯基、1,2,3-三氮唑、酰胺等片段与香豆素母核拼合,合成三个系列的香豆素类衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性评估,为抗肿瘤药物的开发提供思路和实验基础。具体研究内容如下:1.在文献调研和课题组前期研究的基础上,合成系列Ⅰ香豆素酰胺类衍生物共23个。将1,2,3-三氮唑活性片段引入到系列Ⅰ的骨架中,将其作为一个新的linker连接酰胺结构和香豆素基团,合成系列Ⅱ1,2,3-三氮唑-香豆素类衍生物共23个。以CA-4类似物和4-芳基香豆素类化合物为基础,设计了系列Ⅲ衍生物的基本骨架,即在4-芳基香豆素中引入酰基,合成4-酰基香豆素类衍生物16个。本文共合成62个香豆素类衍生物,其中57个化合物是未被报道过的新化合物,对所有目标化合物的结构进行了确定。2.利用MTT法对所有目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价,测定其对人胃癌细胞MGC-803、人前列腺癌细胞PC-3和人食管癌细胞EC-109的抗肿瘤活性,筛选出具有良好抗肿瘤活性的化合物,为进一步的机制研究提供基础。实验结果表明,大部分化合物对MGC-803细胞有抑制作用,其中化合物27e和27g对MGC-803细胞的IC₅₀值分别为0.10μM和0.15μM,远优于阳性对照药5-氟尿嘧啶;化合物13g对PC-3和EC-109细胞的抑制作用最好,其IC₅₀值分别为0.69μM和12.85μM;另外,化合物12b、13e和13g对所测的三种肿瘤细胞的抑制作用均优于阳性对照药5-氟尿嘧啶。3.对各系列化合物的构效关系进行初步分析,为以后合成高活性的此类化合物提供方向。