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结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,其死亡率在全部恶性肿瘤中位居第二位。近些年来,抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号通路和抗血管生成疗法的引入使转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者的生存率有所提高。然而,与KRAS野生型患者相比,KRAS突变型结直肠癌患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)均较差。因此,寻找更为有效的治疗方法对KRAS突变型结直肠癌患者而言意义重大。奥拉帕尼(olaparib)是一种典型的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)的小分子抑制剂,具有潜在的化疗增敏、放射增敏和抗肿瘤活性,已被批准用于带有BRCA1/2突变的晚期上皮性卵巢癌或转移性乳腺癌患者的治疗。奥拉帕尼能够选择性结合并抑制PARP,抑制PARP介导的单链DNA断裂修复。研究表明,PARP抑制剂可能会增强DNA损伤药物的细胞毒性,并可能逆转肿瘤细胞的化疗抵抗和放疗抵抗。同时既往有研究表明,乏氧环境会诱导同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)相关蛋白(例如BRCA1和RAD51)表达的下调而抑制同源重组修复功能,因此可能会增强了肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。在本研究中,我们利用人KRAS突变型结直肠癌细胞系HCT116构建裸鼠皮下瘤模型,探索抗血管生成治疗药物贝伐珠单抗联合PARP抑制剂奥拉帕尼的抗肿瘤效果,结果显示联合疗法能够有效地抑制了 KRAS突变结直肠癌异种移植模型中的肿瘤生长。在贝伐珠单抗治疗后,我们检测到伴随着肿瘤血管消退出现的肿瘤微环境内乏氧水平的增加和肿瘤同源重组修复能力的受损。此外,我们还在利用氯化钴(cobaltous chloride,CoCl2)处理肿瘤细胞模拟乏氧情况,在体外进一步探索了这种联合疗法的潜在机制。结果显示,氯化钴能够诱导乏氧的发生,这可以通过乏氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白水平表达显著增加所体现。并且,在这种乏氧条件下,奥拉帕尼可诱导KRAS突变型结直肠癌细胞系HCT-116、SW620和Lovo的细胞周期出现G2/M期阻滞,并显着诱导肿瘤细胞的凋亡。这些发现为贝伐珠单抗联合奥拉帕尼在KRAS突变型结直肠癌患者的治疗提供了依据。