论文部分内容阅读
当今社会,癌症是危害人类生命的第一杀手。据统计,肺癌、乳腺癌和大肠癌是全球范围发病率最高的癌症,而肺癌、肝癌和胃癌则是致死率较高的三大癌症,如何预防和治疗癌症,研究安全、有效的治疗癌症方法已成为人们亟待解决的重大问题。光动力疗法(PDT)是利用适当波长的光激发具有肿瘤靶向性的光敏药物,而吸收光子后的光敏剂与氧分子作用,产生活性氧来杀伤肿瘤细胞的方法,因所选用的光敏剂在肿瘤组织中具有选择性滞留的特点,所以克服了手术、化疗、放疗等传统癌症治疗手段对正常组织细胞的损伤及广泛的副作用。卟啉化合物是一类广泛存在于生物体内,具有18个π电子的芳香性大环化合物,能够定向地聚集到肿瘤细胞,并具有良好的光敏性能。席夫碱及含腙结构席夫碱基于结构特征,表现出良好抑菌、抗肿瘤等生物活性,在医药、农药等领域应用广泛。基于以上研究背景,本文重点设计合成新型卟啉类光敏剂,进而选择四种细胞包括胃癌细胞株BGC823,肝癌细胞株HepG2,乳腺癌细胞株MCF-7和人体正常肝组织细胞LO2,对卟啉化合物的体外PDT效果进行深入研究,具体研究内容如下:首先,在第二章,合成两种外围含有醛基的尾式自由卟啉5,10,15-三苯基-20-(4-对甲酰基苯氧基)苯基卟啉(H2Pp 1)和5,10,15-三对氟苯基-20-(4-对甲酰基苯氧基)苯基卟啉(H2FPp 1),及其金属卟啉ZnPp 1和ZnFPp 1,再以H2Pp 1和ZnPp 1为原料,通过环外的醛基与含有氨基的活性分子进行缩合反应,得到四种含有C=N双键的缩合自由卟啉H2Pp 2-H2Pp 5和它们的锌卟啉ZnPp 2-ZnPp 5。在第三章,利用H2Pp 1和H2FPp 1设计合成了九种酰腙或腙席夫碱基卟啉化合物H2Pp 6-H2Pp9和H2FPp2-H2FPp6。对所合成的卟啉化合物进行了 FT-IR、UV-vis、荧光、质谱、1H核磁谱分析,确定了它们分子结构。其次,利用光漂白法进行卟啉化合物光稳定性研究,结果化合物荧光发射强度基本不变,表明卟啉化合物具有良好抗光氧化性能;荧光量子产率的测定结果表明,锌卟啉的量子产率相对较低,卟啉H2Pp 6和H2FPp 2具有较高的荧光量子产率,其余卟啉荧光量子产率都和四苯基卟啉差不多;通过光诱导法,测定卟啉化合物对单线态氧捕捉剂DPBF的光催化降解,结果表明,在光照条件下自由卟啉和锌卟啉均为高效的单线态氧产生剂。最后,利用荧光显微镜考察了癌细胞对卟啉化合物的摄取,结果表明,除了卟啉H2Pp 9没有进入到BGC823细胞,其余卟啉均进入了癌细胞。卟啉H2Pp 1-H2Pp 5、ZnPp 1-ZnPp 5、H2FPp 1 和 ZnFPp 1 对 BG823 胃癌细胞、HepG2 肝癌细胞和MCF-7乳腺癌细胞光动力治疗研究发现,卟啉H2Pp 4和ZnPp 4具有很强的光动力活性,但在高浓度对检测的癌细胞有暗毒性,其余卟啉对细胞无暗毒性且光照之后能够明显的杀死癌细胞,尤其H2Pp 5和ZnPp 5对实验的癌细胞均有很强的PDT疗效。另外,除了卟啉H2Pp4和ZnPp4,其余卟啉对正常肝细胞均无暗毒性,而卟啉H2Pp4和ZnPp1,ZnPp2,ZnPp4,ZnFPp1在浓度大于10 μmol/L时正常肝细胞有一定光毒性。卟啉H2Pp 6-H2Pp 9和H2FPp 2-H2FPp 6对胃癌细胞BG823和乳腺癌细胞MCF-7的体外光动力治疗研究表明,除了卟啉H2Pp 9对BGC823细胞基本无光毒性外,其余卟啉能够产生显著的光动力活性且无暗毒性,尤其是H2Pp 7和H2FPp 3对两种癌细胞都有很强的PDT疗效。