背景:原发性肥厚性骨关节病(Primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO)又称为厚皮性骨膜病(Pachydermoperiostosis,PDP)是一种临床较为罕见的遗传性疾病,其主要临床特征为杵状指,掌跖多汗,长骨骨膜增生、肢端骨溶解,进行性皮肤增厚及关节水肿和关节疼痛。该病主要呈常染色体隐性遗传,但显性遗传也有报道。其致病基因包括编码前列腺素转运蛋白的SLCO2A1基因和编码15-羟前列腺素脱氢酶的HPGD基因,两种基因突变均会导致体内前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)分解代谢障碍,从而在体内蓄积引发相应临床表现。选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂因能够减少体内PGE2的生成,对改善PHO患者的临床症状具有显著疗效,但目前尚缺乏PHO患者使用选择性COX-2抑制剂的安全性和有效性的系统性评估。骨保护蛋白(Osteoprotegerin,OPG)和核因子κB受体活化因子配体(Ligand of receptor activator of NF-κB,RANKL)在调节破骨细胞分化及其活性方面发挥着重要的作用,PHO患者骨骼的变化可能与之密切相关。高分辨外周骨定量CT(High-resolution peripheral quantitative computed tomography,HR-PQCT)对骨微结构和骨强度的检测在技术上有了长足的进步,对揭示PHO患者骨微结构变化具有重要作用。目的:1.对27例原发性肥厚性骨关节病患者的临床特征进行分析总结。2.鉴定患者的基因突变类型,探索原发性肥厚性骨关节病患者致病基因突变的分布特点。3.测定pho患者经选择性环氧合酶-2抑制剂治疗前后血清rankl和opg的水平,探究rankl和opg在原发性肥厚性骨关节病发病机制中的作用。4.利用hr-pqct测量原发性肥厚性骨关节病患者的桡骨和胫骨,研究其体积骨密度和骨微结构的变化。方法:1.研究对象:北京协和医院内分泌科收治的27例原发性肥大性骨关节病患者。2.研究方法:(1)收集原发性肥厚性骨关节病患者的病例资料,包括初诊及历次随诊时的各项检查结果。(2)基因突变分析:对患者的致病基因hpgd和slco2a1进行pcr扩增并测序,筛查基因突变。如发现新错义突变位点则在50名健康对照者中进行验证以排除snp。(3)rankl和opg水平测定:通过elisa对患者的血标本进行rankl和opg水平检测,比较其与正常对照的差别及治疗前后的变化。(4)骨微结构测定:利用hr-pqct测量患者的非优势侧桡骨和胫骨,比较其体积骨密度和骨微结构与正常对照的差异。结果:1.对27例原发性肥厚性骨关节病患者临床资料进行分析总结,发现其主要临床症状为杵状指、进行性头面部皮肤增厚和膝踝关节水肿;痤疮、皮肤溢脂,掌跖多汗呈胼胝体变样亦为常见;此外多数患者毛发浓密。该病主要并发症包括腹泻、贫血和骨髓纤维化等。生化改变主要为血沉(esr)、超敏c反应蛋白(hscrp)和β-i型胶原羧基端肽(β-ctx)增高,血清及尿pge2增高。典型影像学变化可见长骨骨膜增生,骨皮质增厚以及肢端骨溶解,而dxa测定的面积骨密度没有明显变化。2.本研究发现slco2a1突变20例,新发突变17个;hpgd突变7例,包括3个新发突变和1个热点突变。两种突变类型患者的起病年龄、性别比例、病情程度及并发症方面有所差异;COX-2抑制剂对两种突变例型患者的治疗效果没有显著性差异。3.原发性肥厚性骨关节病患者RANKL总体水平有高于正常对照的趋势;OPG与对照相比也没有显著差异。COX-2抑制剂治疗后RANKL在治疗初期有下降趋势而OPG随治疗时间的延长呈增加趋势;RANKL/OPG在治疗前后没有显著性差异。4.原发性肥厚性骨关节病患者无论桡骨还是胫骨末端的总体积骨密度、松质骨体积骨密度和皮质骨体积骨密度均显著低于正常对照;总骨面积、骨小梁面积和皮质骨面积、皮质骨周径均高于正常对照。尽管桡骨和胫骨的皮质骨厚度与对照相比没有显著差异,但皮质骨孔隙度是显著升高的。此外PHO患者桡骨末端的骨小梁数量、骨小梁厚度降低,骨小梁间距升高。结论:1.总结了国内单中心最大样本量原发性肥厚性骨关节病患者的临床特点。2.对27例PHO患者进行致病基因的筛查,扩充了PHO患者基因突变数据库。而且不同突变例型患者的临床特点也有所不同。3.原发性肥厚性骨关节病患者RANKL和OPG水平异常,提示OPG/RANK/RANKL系统参与疾病的发生发展。4.原发性肥厚性骨关节病患者不仅仅单纯长骨骨皮质增厚,桡骨和胫骨末端体积骨密度和骨微结构已发生显著的变化。