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由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起并经由呼吸道传播定植于肺部的活动性肺结核病(tuberculosis,TB),发病率稳居各器官结核病的首位。我国结核病的发病率位居世界第二,仍是我国传染病防治工作的重点。此外,多药耐药Mtb的出现,使得耐多药肺结核病(multidrug-resistance tuberculosis,MDR-TB)成为了当前肺结核病防治工作中最为棘手的问题之一。TB及MDR-TB的人群知晓率低,缺乏高效快速的早期诊断方法,致使部分患者错失了最佳治疗时机,直接导致了TB的广泛传播和抗TB治疗的失败。为此,迫切需要研究新的肺结核病生物标志物,建立一种稳定、高效、精准的肺结核病早期诊断的新方法。本研究第一部分,采用超高效液相色谱串联Q Exactive质谱仪(ultra-high performance liquid chromatography coupled with Q Exactive mass spectrometry,UPLC-QEMS),T3色谱柱,多维模式识别分析、生物信息学分析等方法,研究了TB患者、社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)患者、肺癌(lung cancer,LC)患者及正常对照(normal controls,NC)者中差异表达的血浆小分子代谢物,并对其在TB发病机制中的作用和潜在诊断价值做了探究。第二部分,采用超高效液相色谱串联三重四级杆-飞行时间质谱仪(ultra-high performance liquid chromatography coupled with triple quadrupole time of flight mass spectrometry,UPLC-Q-TOF-MS),HILIC色谱柱,T3色谱柱,多维模式识别分析,生物信息学分析等方法,研究了MDR-TB患者、药物敏感性肺结核病(drug-susceptible tuberculosis,DS-TB)患者和NC者中差异表达的血清小分子代谢物,并对其在MDR-TB耐药机制、新的药物靶点和早期诊断等方面的潜在应用价值做了探究。第一部分结果显示,相较于NC组,在TB组中共筛选得到57个差异代谢物;相较于CAP组,在TB组中共筛选得到36个代谢物;相较于LC组,在TB组中共筛选得到50个差异代谢物。其中,Xanthine、4-Pyridoxate、D-Glu这三种代谢物在TB组与NC组,TB组与CAP组,TB组与LC组间均有显著性差异。生物信息学分析和代谢通路的富集分析发现,除了脂质,氨基酸和嘌呤的代谢水平上调外,与其他肺部疾病相比,肺结核患者的氧化应激明显增强。第二部分结果显示,相较于DS-TB,在MDR-TB组中共筛选得到32个差异代谢物;相较于NC组,在MDR-TB组中共筛选得到62个差异代谢物。此外,相较于NC组,在DS-TB组中共筛选得到63个差异代谢物。其中,N1-Methyl-2-pyridone-5-carboxamide(N1M2P5C),1-Myristoyl-sn-glycerol-3-phosphocholine(MG3P),Caprylic acid(CA)and D-Xylulose(DX)这四种代谢物在MDR-TB组与DS-TB组,MDR-TB组与NC组间均有显著性差异,且生物信息学分析表明其与抗结核药物的杀菌作用机制密切相关,可能是潜在的很有前途的抗MDR-TB药物的新靶点。代谢通路分析发现,多个差异代谢物集中在磷脂酰胆碱(phosphatidylcholines,PC)代谢通路且呈现下调趋势。此外,相较于NC组,TB患者体内的肺表面活性物质主要成分二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine,DPPC)的代谢产物也呈现下调。第一部分研究表明血浆小分子代谢物有作为TB生物标志物的潜力,且这些差异表达的小分子代谢物参与了维持机体内寄生的Mtb的繁殖和毒力的多中心能量转化,并为深入了解TB的发病机制提供了实验数据。第二部分研究揭示了MDR-TB的潜在耐药机制和机体内部相应的代谢特征变化,同时对设计新的抗MDR-TB药物提供了有借鉴意义的分子生物学研究方向。