目的： 盐酸伊立替康是一种半合成水溶性喜树碱衍生物。喜树碱是1966年Wall等人从洪桐科植物喜树的茎皮中提取得到的<'[1]>。临床上使用喜树碱治疗胃癌、膀胱癌、白血病和结肠直肠癌等。但由于其水溶性差，难以制成适合的剂型，毒副作用比较大，除胃肠道毒性和骨髓抑制外，严重者还会损伤肾脏产生血尿，这些都使喜树碱的应用受到限制。盐酸伊立替康(CPT-11)是日本第一制药和Yakult Honsha公司于1994．年开发上市的抗肿瘤药物<'[2]>。盐酸伊立替康水溶性好，抗肿瘤活性比喜树碱高，毒性比喜树碱小。它是美国FDA 40多年来，继5-FU以后，再次批准用于转移性结、直肠癌一线治疗的药物。 盐酸伊立替康作为治疗转移性结直肠癌的有效药物，目前只有注射剂一种剂型，其主要的不良反应为中性粒细胞减少症和腹泻。长期大量应用难以耐受[3-4]。 脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布、使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性<'[5]>。因此本研究采用盐酸伊立替康为模型药物，制备盐酸伊立替康脂质体，可减少用药剂量，延长其在血浆中的停留时间，减慢消除，可望提高疗效，降低迟发性腹泻和中性粒细胞减少症等毒副作用，从而扩大盐酸伊立替康的临床应用范围。 方法： 在预实验的基础上初步确定盐酸伊立替康脂质体的制备方法和处方，然后通过单因素考察初步确定影响脂质体制备的因素。盐酸伊立替康脂质体的制备：对盐酸伊立替康脂质体的制备方法进行研究，采用薄膜分散法、主动载药法、乙醚注入法、逆相蒸发法四种方法制备脂质体；采用葡聚糖凝胶柱对脂质体与游离药物进行分离，测定脂质体中盐酸伊立替康的包封率，最终确定硫酸铵梯度法(主动载药法)为盐酸伊立替康脂质体的制备方法。 以包封率和稳定性为指标，通过单因素考察优化脂质体的制备工艺，并考察类脂材料用量、药物用量、硫酸铵浓度和孵育温度等对脂质体的影响。在此基础上，采用四因素三水平正交试验设计对各个制备条件进行筛选，最后确定盐酸伊立替康脂质体的最佳处方。 分别绘制盐酸伊立替康脂质体和盐酸伊立替康溶液的体外释放曲线，比较其体外释药过程，并用零级、一级、Hi2uchi和Weibull方程进行拟合，考察相关系数。 以粒径、外观、颜色、渗漏率作为指标，考察盐酸伊立替康脂质体的物理和化学稳定性。 结果： 硫酸铵梯度法制备的盐酸伊立替康脂质体包封率较高，通过正交设计确定最佳处方为磷脂400mg，胆固醇200mg，硫酸铵溶液浓度为0.2mol/L，孵育温度为50℃，药脂比为1：10。所制备盐酸伊立替康脂质体包封率为65.4％，pH值为6.15，在光镜和透射电镜下呈类圆形和椭圆型，平均粒径为600nm，粒径大小符合靶向要求。 盐酸伊立替康脂质体和盐酸伊立替康溶液的体外释放曲线：分别用零级、一级、Higuchi和Weibull方程进行拟合，并考察相关系数。盐酸伊立替康脂质体和溶液体外释药均符合一级方程，其方程及相关系数分别为Ln(1-Q)=0．03 107t-0．1227，r=0．9975Ln(1-Q)=-0．01556t-0．2266，r=0．9958。 由此可知，盐酸伊立替康脂质体较盐酸伊立替康水溶液具有一定缓释作用。 稳定性结果显示：脂质体在加热条件下不稳定；在25℃条件下贮存1个月，包封率有所下降，脂质体沉淀分层，而在4℃条件下贮存1个月，包封率略有下降，粒径变化不大，稳定性较好，说明脂质体需在冷藏条件下保存。盐酸伊立替康脂质体的化学稳定性结果显示：加入抗氧剂V<,E>后，可有效抑制磷脂氧化。将盐酸伊立替康脂质体混悬液制成冻干粉剂可显著提高药物稳定性。 结论： 以喜树碱类衍生物盐酸伊立替康为模型药物，根据药物药理作用特点设计，以卵磷脂、胆固醇为主要材料，采用硫酸铵梯度法制备脂质体给药系统，制备工艺简单，重现性好，质量稳定，可显著提高药物靶向性，无免疫毒性，是一种很有前途的靶向给药系统。