【摘 要】
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研究背景与目的:截至2021年,前列腺癌已经成为全球男性第二大癌症,仅次于肺癌。前列腺癌也是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一。根治性手术是目前大多数列腺癌的标准治疗方法。对于无法通过手术治愈的晚期前列腺癌患者,现在的一线治疗方法为雄激素剥夺疗法（Androgen-deprivation therapy,ADT）,常见的药物有阿比特龙、恩杂鲁胺等。但此类药物在使用一定时间后都会产生耐药性,原
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研究背景与目的:截至2021年,前列腺癌已经成为全球男性第二大癌症,仅次于肺癌。前列腺癌也是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一。根治性手术是目前大多数列腺癌的标准治疗方法。对于无法通过手术治愈的晚期前列腺癌患者,现在的一线治疗方法为雄激素剥夺疗法（Androgen-deprivation therapy,ADT）,常见的药物有阿比特龙、恩杂鲁胺等。但此类药物在使用一定时间后都会产生耐药性,原来对激素敏感的前列腺癌会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPCa）。CRPCa患者的预后很差,治疗手段也很有限。因此,寻找新的治疗靶点非常重要。赖氨酸特异性去甲基化酶1（lysine-specific demethylase 1,LSD1）已被证实在去势抵抗性前列腺癌中表达上调,并且与预后相关,所以LSD1被认为是潜在的治疗靶点。LSD1的去甲基化酶活性已经得到了广泛的研究。然而,其非去甲基化功能在前列腺癌中的作用尚不清楚。最近的一项研究表明,LSD1可以通过非去甲基化功能破坏F框/WD-40域蛋白7（F-box and WD repeat domain containing 7,FBXW7）的稳定性从而发挥促癌作用。这一发现扩展了LSD1的生物学功能范围,但是对这方面的研究仍然较少,且其在前列腺癌中的作用仍然未知。因此,本文旨在探究LSD1非去甲基化功能对前列腺癌细胞的作用及相关机制。研究方法:本研究使用免疫组化法检测了前列腺癌及癌旁组织标中LSD1和FBXW7的表达水平;使用Spearman相关系数法分析了前列腺癌标本中LSD1与FBXW7的表达关系;使用小干扰RNA或质粒转染了前列腺癌细胞系LNCa P和PC3,沉默或过表达了LSD1和FBXW7基因进行体外功能实验;使用不同机制的LSD1抑制剂GSK-2879552和SP-2509处理了前列腺癌细胞系;使用Western blot检测了LSD1、FBXW7、c-MYC、NOTCH-1及K661A的蛋白表达水平;使用q-PCR检测了LSD1及FBXW7的m RNA水平;使用放线菌素D实验检测了LSD1和FBXW7的蛋白降解速率。研究结果:首先,前列腺癌患者临床标本的免疫组化检测结果以及相应细胞系的Western blot检测结果显示,前列腺癌中LSD1表达上调,FBXW7表达下调,并且这一趋势在伴转移的前列腺癌标本中更明显。Spearman分析结果显示,在前列腺癌标本中LSD1与FBXW7表达负相关。进一步的体外功能实验显示,过表达FBXW7基因会下调癌蛋白c-MYC及NOTCH-1的表达水平,并且抑制前列腺癌细胞的增殖活性。敲低LSD1基因抑制了癌细胞增殖活性,并且降低了细胞内FBXW7的蛋白水平,同时升高了c-MYC及NOTCH-1的表达水平。挽救实验显示,FBXW7敲低可以恢复LSD1敲低导致的细胞活性抑制。接下来q-PCR实验及放线菌素D实验显示,敲低LSD1不会改变FBXW7的m RNA水平,但是可以延长FBXW7的蛋白半衰期。此外,野生型LSD1及酶活性缺失突变体K661A都可以抑制FBXW7的蛋白表达,并且促进前列腺癌细胞的增殖活性。最后的药物实验显示,变构抑制剂SP-2509可以降低LSD1的表达,阻断LSD1与FBXW7的相互作用,并抑制细胞的增殖活性,而单纯的酶活性抑制剂GSK-2879552抑制效果则不理想。研究结论:综上所述,本研究表明LSD1的生物学功能具有多样性,在前列腺癌细胞中可以通过非去甲基化作用破坏抑癌蛋白FBXW7的稳定性并加速其降解,从而促进癌细胞的增殖活性。LSD1的功能多样性也解释了为何单纯的酶活性抑制剂对前列腺癌治疗效果不佳。这也提示了研究LSD1抑制剂用于癌症治疗还需要更多地关注其非去甲基化作用,从而研制出更高效的药物。
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