化学疗法是最常见的肿瘤治疗手段之一,当前上市的抗肿瘤药物因高毒副作用、低水溶性、快速血液清除、体内非特异性分布及获得性耐药等缺陷,限制了疗效。肿瘤靶向药物输送系统可实现精准、快速、高效、低毒甚至无毒的治疗,受到广泛关注。本文以吉非替尼(GEF)为模型药物,以预先经过小分子叶酸(Fa)化学修饰的玉米醇溶蛋白(Zein)为载体材料,加入超顺磁Fe3O4纳米粒子(SPIONs),构建新型双靶向抗癌药物输送系统(GEF-FSZs),并系统研究GEF-FSZs的理化、生化性能。主要内容如下:(1)采用内置超声反溶剂渗析装置(BUDP)并优化透析液pH值、保留液乙醇浓度以及超声发生功率等操作条件制备出高药物负载量、分散性良好的纳米级正球形颗粒GEF-FSZs。采用各种现代分析技术,确定了GEF-FSZs中Fa、SPIONs及GEF的存在。发现修饰Fa或者引入SPIONs均能降低GEF-FSZs的最终粒径,包载GEF基本不影响GEF-FSZs的稳定性。体外药物释放实验及模拟结果表明,药物从GEF-FSZs释放主要受载材Fa-Zein的溶胀分解速率控制,速率随pH的降低而增大。这说明GEF-FSZs是一个pH响应的药物控制释放系统。(2)以人肺上皮A549细胞株为细胞模型,研究了GEF-FSZs的细胞毒性与细胞摄取情况。结果表明:GEF-FSZs的细胞毒性明显强于原药GEF。这是因为,在磁场存在的情况下,Fa的修饰及SPIONs的引入分别促进了细胞对GEF-FSZs的摄取,进而提高了GEF-FSZs的细胞毒性,两者对GEF-FSZs的细胞毒性具有一定的协同增效作用。细胞摄取抑制实验证实,GEF-FSZs主要通过巨胞饮作用以及因修饰Fa引发的网格蛋白/小窝-独立的内吞作用进入细胞,改变了细胞摄取药物的路径。本文的研究结果可为新型Zein基靶向抗癌药物输送系统的研发提供参考。