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背景:小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）是肺癌中比较常见的类型,约占所有肺癌的13%-17%。其肿瘤恶性度较高,细胞增殖速度较快,极易发生远处转移,约70%患者诊断时即为广泛期,预后差,五年生存率约为6%。不同于其他类型肺癌,近半个世纪以来,SCLC无论是基础研究,亦或是临床治疗进展非常缓慢,化疗仍然是SCLC最主要的基石。即使目前在其他肿瘤治疗领域取得较好疗效的免疫检查点抑制剂,在SCLC治疗效果也不乐观,总生存期（overall survival,OS）延长约2个月左右。耐药后的SCLC,再次治疗反应率较低,以阿霉素（doxorubicin,DOX）为主的CAV方案,其在SCLC有效率约为18%。但由于DOX存在明显的心脏累积毒性,大大限制了以DOX为主方案在其治疗领域的应用。近年来生物材料尤其是高分子有机聚合物,已广泛用于纳米药物载体的制备。其分子大小具有较好的可控性,相对于普通小分子化疗药,具有较高渗透性,具有较好的生物相容性及可降解性,被重点应用于抗肿瘤药物载体的研发。聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）、聚乙丙交酯（poly（L-lactide-coglycolide）,PLGA）,作为药物载体均已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准,以其为载体的多种纳米药物已经被批准应用于临床。PEG作为应用最为广泛的聚合物载体之一,其亲水性能进一步提升了材料的生物相容性,因此,无论是单独用做纳米载体,抑或是作为表面修饰基团,对增加材料的生物相容性有着重要作用。此外,作为合成材料的PEG,其末端较为容易被修饰,可为改造纳米载体,提供广泛的化学反应位点,通过嵌段聚合、接枝聚合等不同方式,可以将疏水性聚合物结合,形成双亲性聚合物,同样,也可以通过对PEG表面功能化修饰,实现纳米药物的主动靶向治疗。PLGA是由乳酸和羟基乙酸随机聚合而成,是一种可降解的疏水性的有机高分子化合物,进入体内的PLGA,其内酯键被水解生成乳酸及羟基乙酸,乳酸继而代谢为水和二氧化碳被排出体外,羟基乙酸可直接通过肾排泄,无毒性、无免疫原性。PLGA作为有机聚合物,具有较高的内核载药量较高,因此,在临床被广泛应用。囊泡是由双亲分子自组装形成的一种超分子聚集体,它们是由密闭双分子层所形成的球形的单腔室或多腔室结构,类似于细胞膜。将囊泡作为药物载体,具有改变药物在体内的分布、防止药物降解失活、延长药物的作用时间以及降低药物的毒副作用等特性。PEG-PLGA共聚物载体,规避了单独PEG和PLGA的缺点,由PEG-PLGA合成两亲性共聚物囊泡,根据药物性质,可将药物包载于疏水壳或亲水内核中,此外囊泡具有很好的血液学稳定性与生物相容性,同时具有逐层释放的效果,这样的双亲性分子结构具有更广泛的临床应用前景。目的:1、探讨一致简易高效的纳米囊泡合成方法,并将其包载化疗药物阿霉素;2、对该纳米囊泡药物进行理化表征鉴定;3、在体外水平进一步探索该纳米囊泡药物对小细胞肺癌细胞系的杀伤效果及安全性;4、进一步在动物体内探讨该纳米囊泡药物动物体内的组织分布情况,毒副作用及对小细胞肺癌的杀伤效果;方法:1、探索并改进制备三种粒径不同的改性聚酯（PEG-PLGA）纳米囊泡的策略;2、通过将DOX包载到PEG-PLGA纳米囊泡,开发出生物性能良好的,三组粒径不同的PEG-PLGA-DOX纳米囊泡药物,经激光共聚焦、动态光散射、核磁共振氢谱和傅立叶变换红外光谱等分析证实了PEG-PLGA-DOX的结构,通过紫外分光光度计测试载药量及包封率。3、将纳米囊泡药物作用于小细胞肺癌H466细胞系,通过激光共聚焦及流式细胞检测包载阿霉素PEG-PLGA纳米囊泡细胞内摄取情况;通过MTT法验证药物对体外抗肿瘤效果、通过体外溶血试验验证此纳米囊泡药物的安全性;4、建立裸鼠小细胞肺癌模型,通过动物试验进一步验证此纳米药小鼠体内靶向作用及代谢分布情况,通过观察小鼠治疗期间体重变化,应用ELLISA方法监测小鼠各脏器血清学毒性情况进一步验证药物体内生物安全性,通过组织病理学及免疫荧光对肿瘤组织进行TUNEL、Caspase-3检测,进一步验证其对肿瘤的杀伤活性。结果:1.本研究开发了一种较简便,高效的的纳米囊泡载体,制备新型纳米囊泡药物的策略。2.通过将阿霉素（DOX）包载到先前制备的聚乙二醇（PEG）-聚乳酸-聚乙二酸（PLGA）聚合物囊泡上来制备PEG-PLGA-DOX纳米囊泡药物。3.该PEG-PLGA-DOX纳米囊泡药物具备较好的理化表征及良好的生物相容性,生物降解性,可局部递送连续控释DOX,以起到持续杀伤肿瘤的作用。5.PEG-PLGA-DOX纳米囊泡药物的这些显着特征可以作为一个较好的新型抗肿瘤药物,同时在体外抑制SCLC肿瘤细胞增殖。6.体内数据表明,PEG-PLGA-DOX作为纳米药物,具有较好的肺部靶向性,特异性高分布于肺部,3组粒径的药物,对肿瘤细胞均有明显杀伤的作用,同时,对其他脏器毒副作用较小。其中,MP1100-DOX,无论从载药率,包封率,以及体内外生物安全性,特异性分布,对SCLC肿瘤杀伤作用以及体内安全性,更有优势。结论:本研究开发了一种较简便,高效的制备新型纳米囊泡药物的策略,制备的PEG-PLGA-DOX纳米囊泡药物,其具备较好的理化表征,及良好的生物相容性、生物降解性,可局部递送连续控释DOX,以起到持续杀伤肿瘤的作用,其高效,低毒的特点,是理想的抗肿瘤药物,在SCLC治疗上有巨大潜力,具有临床转化前景。