肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一,其中小细胞肺癌（SCLC）占15%,5年总生存率约为5%。小细胞肺癌传统一线治疗以化疗为主,联合放疗和手术,多数患者最初对化疗反应良好,但在治疗过程中极易出现多药耐药。因此,更深入地了解小细胞肺癌化疗耐药的分子机制,寻找逆转化疗耐药的新靶点,成为肺癌研究的主要课题之一。长链非编码 RNA（Long noncoding RNAs,lncRNAs）是一组长度大于 200nt、蛋白质编码能力有限或无编码能力的RNA分子。多项研究表明,长链非编码RNA在肿瘤发生发展过程中发挥着巨大的作用,还可以导致肿瘤细胞代谢表型的改变。然而,长链非编码RNA调控小细胞肺癌耐药的具体机制尚不十分明确,对小细胞肺癌代谢表型的影响也缺乏研究。癌症不仅是一种基因病,也是一种能量代谢疾病。有氧糖酵解（Aerobic glycolysis）指的是在氧气充足的情况下,肿瘤细胞也以糖酵解为主要方式获取能量。虽然与线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）相比,这是一种效率较低的获能方式,但有氧糖酵解及其分支可以增加生物合成,提供肿瘤细胞快速增殖所需的生物原料,有利于肿瘤进展。已有多项研究表明高有氧糖酵解率与肿瘤的发生、进展和耐药有关。有研究表明糖酵解及其分支磷酸戊糖途径可以调控肿瘤细胞的耐药性,但其在小细胞肺癌及小细胞肺癌耐药机制中的作用仍然不清楚。本课题组之前的研究发现,长链非编码RNALinc00173在小细胞肺癌耐药株H69AR,H446DDP中高表达,在体外和体内实验中均证明与小细胞肺癌耐药密切相关,且与小细胞肺癌患者的化疗耐药及不良预后相关。在此次研究中,我们发现长链非编码RNALinc00173可以通过激活肿瘤细胞糖酵解及其分支磷酸戊糖途径来提高小细胞肺癌的耐药性。我们利用RNA-pulldown实验结合质谱分析寻找与Linc00173结合的蛋白,发现YB1是Linc00173的RNA结合蛋白之一。利用RIP-seq转录组测序及生物信息学分析发现YB1与糖代谢密切相关,实时荧光定量PCR、Western blot以及RIP实验表明,G6PD和HK2可能是Linc00173/YB1的潜在下游基因。在此过程中,Linc00173直接结合并磷酸化YB1蛋白,从而使其释放结合的G6PD和HK2 mRNA,G6PD和HK2蛋白表达水平升高,NADPH生成、葡萄糖摄取和乳酸生成增加,促进磷酸戊糖途径和有氧糖酵解途径从而调控小细胞肺癌耐药。免疫组化分析发现,在小细胞肺癌病人的肿瘤组织中Linc00173与G6PD、HK2呈正相关。此外,我们证明了 Linc00173和YB1引起的G6PD和HK2蛋白水平的增加可提高小细胞肺癌细胞的IC50值,促进细胞耐药。CCK-8实验证明,G6PD和HK2的抑制剂RRx-001和3-BrPA可以降低肿瘤耐药细胞的耐药性,起到逆转耐药的作用。在包括PDX模型在内的动物实验中,RRx-001和3-BrPA与化疗药物顺铂（CDDP）、依托泊苷（VP16）具有协同抗肿瘤作用,提示糖代谢关键酶G6PD和HK2可能成为小细胞肺癌化疗耐药的新靶点。综上所述,Linc00173-YB1轴通过糖酵解和磷酸戊糖途径调控小细胞肺癌耐药,为靶向糖代谢的抗肿瘤药物提供了新方向,为小细胞肺癌的治疗提供了新途径。