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[目的]卵巢上皮癌的病死率高居各类妇科恶性肿瘤首位,其发病隐匿、发展迅速,严重威胁着妇女生命健康。对于需要进行化疗的卵巢上皮癌患者,学界仍然推荐以铂制剂联合紫杉醇为基础的方案作为一线化疗方案。但目前对于一线化疗失败的患者,却没有公认有效的、统一标准的二线及以上的治疗方案。近年来,抗血管生成靶向治疗在卵巢癌治疗中的作用越来越受到关注。本研究拟建立人卵巢上皮癌Skov3裸鼠皮下移植瘤模型,采用阿帕替尼进行治疗,并以不进行任何处理的荷瘤裸鼠作为空白对照组,以贝伐单抗治疗的荷瘤裸鼠为阳性对照组,验证阿帕替尼对卵巢癌上皮癌的治疗作用。[方法]选取人卵巢上皮癌Skov3细胞株,进行细胞培养。选取4-6周龄SPF级BALB/c-nu雌性裸鼠作为实验动物。将对数期生长的Skov3细胞注射于裸鼠腋窝皮下,建立人卵巢上皮癌裸鼠移植荷瘤模型。接种3周待移植瘤生长至一定大小后,将肿瘤体积相近的裸鼠15只,随机分为3组,并按以下方案给药:①空白对照组(5只),不作任何干预处理;②贝伐单抗组(5只):给予贝伐单抗5mg/kg,腹腔注射,每3天1次;③阿帕替尼组(5只):给予5%的葡萄糖注射液制备甲磺酸阿帕替尼混悬液,按甲磺酸阿帕替尼100mg/kg,灌胃,每天1次。治疗过程中每3天估算肿瘤体积,并计算相对肿瘤增长率T/C (%)评价药物对肿瘤的抑制作用。两种药物共给药2周(14天)。裸鼠在最后一次给药24h后,完整切除裸鼠皮下卵巢上皮癌组织,采集裸鼠血液。卵巢癌组织石蜡包埋,运用免疫荧光染色法检测阿帕替尼治疗对CD31阳性的微血管数目、CD31阳性微血管管壁总面积、VEGFR-2的表达的影响;检测阿帕替尼及贝伐单抗对卵巢癌组织中PDCL3的表达影响。运用ELISA试剂盒检测裸鼠血清中CA125的变化。[结果]重复测量的方差分析提示:不同测量时间点的移植瘤体积间有统计学差异(F=35.526,P<0.001),时间与抗血管治疗方法间有交互效应(F=4.189,P=0.029)。不同治疗组间的移植瘤体积存在明显差异(F=4.017, P=0.046)。6个时间点间的移植瘤体积两两比较均有明显差异(P<0.05)。单因素方差分析提示,治疗后第6天,两个治疗组移植瘤体积生长速度比空白对照组放缓(F=3.005,P=0.088)。治疗后第9天、第12天、第15天三组移植瘤体积差异有统计学意义(F=4.343,P=0.038; F=4.061,P=0.045;F=4.495, P=0.035),进一步行LSD-t检验发现,在第9天、第12天、第15天,空白对照组移植瘤体积均比两个治疗组明显增大(P<0.05),但贝伐单抗组与阿帕替尼组两组间差异无统计学意义(P>0.05)。贝伐单抗组治疗第3、6、9、12天及第15天各测量点的相对肿瘤增长率分别为93.06%、83.61%、72.80%、68.55%、68.38%;阿帕替尼组治疗各时间点相对肿瘤增长率分别为93.52%、84.29%、75.16%、73.96%和 72.59%。治疗14天后,贝伐单抗组微血管计数(Z=2.570, P=0.010)、微血管管壁总面积(Z=2.948, P=0.003)明显小于空白对照组。阿帕替尼组微血管计数(Z=2.797, P=0.005)、微血管管壁总面积(Z=2.948, P=0.003)也显著小于空白对照组。贝伐单抗组与阿帕替尼组间比较,微血管计数(Z=0.379, P=0.705)和微血管管壁总面积(Z=0.605, P=0.545)间差异无统计学意义。空白对照组、贝伐单抗组、阿帕替尼组VEGFR-2平均光密度间差异有统计学意义。进一步行LSD-t检验发现,空白对照组VEGFR-2平均光密度高于贝伐单抗组(63.92±12.40vs. 53.00±13.39, P=0.008)与阿帕替尼组(63.92±12.40vs.52.72±12.01,P=0.009),贝伐单抗组与阿帕替尼组间差异无显著意义(53.00±13.39 vs.52.72±12.01,P=0.944)。空白对照组、贝伐单抗组、阿帕替尼组PDCL3平均光密度间差异有统计学意义。进一步行LSD-t检验发现,空白对照组PDCL-3平均光密度小于贝伐单抗组(50.48±12.01 vs. 57.73±10.97,P=0.032)与阿帕替尼组(50.48±12.01 vs.57.87±7.69, P=0.031),贝伐单抗组与阿帕替尼组间差异无显著意义(57.73±10.97 vs.57.877±7.69, P=0.967) 。阿帕替尼组与贝伐单抗组裸鼠血清中肿瘤标记物CA125的吸光度较空白对照组有下降的趋势(吸光度的值)。但经过单因素方差分析,组间差异无统计学意义(F=2.610, P=0.085)。[结论]1.阿帕替尼能够抑制人卵巢上皮癌Skov3细胞系裸鼠移植瘤模型的生长。2.100mg/kgQD的阿帕替尼与5mg/kg每3天1次的贝伐单抗,两种干预方式对Skov3移植瘤组织生长的抑制作用相似。给药2周后,阿帕替尼(10mg/kg QD)与贝伐单抗(5mg/kg每3天1次)相对肿瘤生长率分别为72.59%与68.38%。3.阿帕替尼可以抑制卵巢癌组织VEGFR-2的表达,降低组织中的微血管密度,其抗血管作用在实验中与阳性对照药物贝伐单抗相近。4.阿帕替尼治疗卵巢上皮癌裸鼠移植瘤模型的疗效不亚于贝伐单抗,有望进一步开展临床研究证实阿帕替尼对卵巢上皮癌的有效性与安全性。5.抑制VEGF/VEGFR-2通路的抗血管治疗(贝伐单抗/阿帕替尼)可能导致促进VEGFR-2翻译、折叠的分子伴侣PDCL3表达升高,这可能是抗血管治疗继发性耐药的又一途径。由于本研究所提供证据不足,有待进一步确认。6.在本研究中,阿帕替尼、贝伐单抗治疗卵巢上皮癌裸鼠移植瘤模型可以降低裸鼠血清中CA125的含量,但结果差异无统计学意义。