第一章 分化型甲状腺癌肺转移危险因素分析研究目的探讨分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)肺转移危险因素,预测肺转移的发生,以早期诊断肺转移。材料与方法回顾性分析我科2013年4月～2013年12月在我科接受治疗的222例DTC患者,其中肺转移37例。纳入标准：按照甲状腺癌指南行甲状腺切除及颈部淋巴结清扫术病理证实DTC、资料齐全；排除标准：伴其他远处转移、肺转移来源不明确(合并其他癌、肺原发癌等)。按纳入排除标准共199例,肺转移29例,通过131I全身扫描(131Ⅰ-Whole body scan,131Ⅰ-WBS)、Tg>2μg/l、PET/CT、胸部X线/CT或肺结节组织病理确诊肺转移。患者临床资料包括确诊DTC时的年龄,性别,原发肿瘤类型,最大径,单或多灶性,甲状腺被膜侵犯,癌栓,甲状腺外组织侵犯,甲状腺癌合并症(桥本氏甲状腺炎,结节性甲状腺肿,单纯甲状腺肿等),纵膈淋巴结转移(mediastinal lymph node metastasis, MLNM)和颈部淋巴结转移(neck lymph node metastasis, NLNM)个数。采用SPSS 13.0软件对数据进行χ2检验、t检验和logistic回归分析,筛选出DTC肺转移危险因素。结果199例患者中,男56例,女143例(男：女=1：2.6),年龄6-83岁,平均(41.1±13.6)岁,其中乳头状癌184例,滤泡状癌15例,29例肺转移。单因素分析显示性别、原发肿瘤类型、最大径、多灶、甲状腺被膜侵犯、甲状腺外组织侵犯、纵膈淋巴结转移和颈部淋巴结转移个数与肺转移有关(χ2分别为4.106、5.045、31.452、16.516、18.503、16.577、21.997、25.728,均P<0.05),而与年龄、甲状腺癌合并症、癌栓无关(χ2分别为0.436、4.831、0.105,均P>0.05)。多因素logistic回归分析得到肺转移与原发灶最大径大于2.0cm(P=0.05；OR,4.574～8.841)、多灶(P=0.016,OR=7.894)、被膜侵犯(P=0.018,OR=4.940)、颈部淋巴结转移≥11个(P=0.002,OR=11.303)及纵膈淋巴结转移(P=0.021,OR=5.121)有统计学差异。结论原发灶最大径大于2.0cm、多灶、甲状腺被膜侵犯、纵膈淋巴结转移及颈部淋巴结转移≥11个可能被视为DTC肺转移的危险因素。因此,治疗前应仔细参照患者资料,尤其是手术病理报告,若存在这些高危因素,应行相关检查(如CT、18F-FDG显像等)以明确肺转移。第二章 131I治疗分化型甲状腺癌肺转移疗效及其影响因素分析研究目的回顾性分析131I治疗DTC肺转移的疗效,并对可能影响131I治疗DTC肺转移疗效因素进行单因素及多因素分析,筛选出影响疗效的因素。材料与方法选取2008年10月-2014年10月在我科诊治的850例经手术及病理诊断为DTC的患者,其中DTC肺转移者101例为研究对象。纳入标准：①病理证实DTC；②肺转移诊断明确。排除标准：①肺转移来源不明确(合并其他癌、肺原发癌等)；③131I-WBS肺部假阳性摄取,如支气管扩张、肺曲霉肿及肺炎等；③Tg分析时,排除TgAb阳性者。收集患者临床资料包括确诊DTC时的年龄,性别,手术方式,术后至首次131I治疗间隔时间,在我科首次131I治疗前刺激下甲状腺球蛋白(stimulated thyrogloblin, sTg)、sTg/促甲状腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)比值,病理特征如原发灶肿瘤类型、大小、单或多灶性、甲状腺被膜侵犯、癌栓、甲状腺外组织侵犯、甲状腺癌合并症(桥本氏甲状腺炎,结节性甲状腺肿,单纯甲状腺肿等)、纵膈淋巴结转移、颈部淋巴结转移[仅中央组淋巴结转移(centrallymph node metastasis, CLNM),单颈部淋巴结转移(unilateral cervical lymph node metastasis, UCLNM)伴或不伴CLNM,双颈部淋巴结转移(bilateral cervical lymph node metastasis, BCLNM)伴或不伴CLNM],伴其他远处转移,MACIS评分[3.1(年龄≤39岁)或0.08×年龄(年龄≥40岁)+0.3x病灶最大径(cm)+1(非全切)+1(局部侵犯)+3(远处转移)],肺结节特征如大小、131I摄取。采用SPSS13.0统计软件,运用受试者特征工作曲线(receiver operating characteristic, ROC)分别判断sTg和sTg/TSH比值对DTC肺转移的疗效预测价值,比较其曲线下面积(area under the ROC curve, AUC),取sTg、sTg/TSH比值、MACIS评分截断值。计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验,选入单因素分析有统计学差异的因素进行多因素logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果101例患者中,男35例,女66例(男：女=1：1.9),确诊时年龄6～80岁,平均(42.9±17.0)岁,131I治疗累积剂量275～2241mci,治疗次数2-10次,随访时间3～78个月,平均(32.7±21.2)个月。临床治愈15例(14.9%),好转46例(45.5%),稳定20例(19.8%),进展10例(19.8%),有效率为60.4%,无效率为39.6%。sTg、sTg/TSH比值及MACIS评分AUC值分别为0.666、0.675、0.887,其较好预测DTC肺转移的疗效截断值分别为53.25、3.74、8.52。单因素分析显示确诊时年龄、原发灶大小、甲状腺外组织侵犯、MACIS评分、sTg/TSH比值、sTg、肺结节大小及摄碘与DTC肺转移疗效有统计学差异(P值均<0.05),而与性别、肿瘤类型、多灶、甲状腺癌合并症、癌栓、纵膈淋巴结转移、颈部淋巴结转移无统计学差异(P值均>0.05)。单因素分析有统计学差异的因素进行多因素logistic回归分析,得到DTC肺转移疗效与年龄、原发灶大小、肺部病灶大小及131I摄取能力差异有统计学意义(P值均<0.05)；与甲状腺外组织侵犯、MACIS评分、sTg/TSH比值、sTg无统计学差异(P值均>0.05)。结论131I治疗DTC肺转移疗效较好,其影响因素较多,年龄≥40岁、原发灶≥4cm、甲状腺外组织侵犯、sTg≥53.25 ng/ml、sTg/TSH比≥>3.74、MACIS评分>8.52、肺转移灶≥1cm且无摄131I或摄131I力差提示肺转移131I治疗疗效较差,其中年龄、原发灶大小、肺转移灶大小及摄131I是独立影响疗效的因素。第三章 131I治疗DTC肺转移对肺功能、外周血及唾液腺功能影响研究研究目的从外周血、肺功能及唾液腺功能三方面评估131I治疗DTC肺转移安全性,更好认识放射性碘治疗(Radioactive iodine therapy, RTF)的风险,以更好的治疗和管理急慢性副作用。材料与方法第一节：选取2008年10月～2014年10月在我科治疗的DTC肺转移患者观察131I治疗过程中肺功能变化特点。纳入标准：①确诊DTC肺转移；②无吸烟史或已戒烟至少半年。排除标准：①既往有急慢性呼吸系统疾患；②治疗过程中未监测肺功能者。按纳入排除标准,共63例DTC肺转移患者入选,其中男23例,女40例,年龄13～72岁,平均年龄(38.84±14.74)岁。随访末累计131I剂量100-1905mci,治疗次数为2～9次。运用SPSS 13.0软件对治疗前后两组各指标进行配对t检验,不同131I累积治疗剂量3组间肺功能检测指标,包括FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEF25-75%、FEF50%及FEF75%,进行完全随机方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。第二节：选取2008年10月-2014年10月在我科治疗的DTC肺转移患者观察131I治疗过程中外周血象的变化特点。纳入标准：①确诊DTC肺转移；②治疗前白细胞(WBC)、淋巴细胞(LY)、中性粒细胞(GR)、血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)和血小板(PLT)水平在正常范围。排除标准：①初次治疗前使用升WBC药物治疗者；②血常规检查显示WBC、LY、GR、RBC、Hb和PLT异常的者；③近期感染者；④伴骨转移者。按纳入排除标准,共78例DTC肺转移患者入选,其中男26例,女52例,年龄6～80岁,平均年龄(39.75±17.29)岁。随访末累计131I剂量150～1740mci,治疗次数为2～7次。运用SPSS 13.0软件对治疗前后两组各指标进行配对t检验,不同131I累积治疗剂量3组中WBC、LY、GR、RBC、Hb和PLT进行完全随机方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。第三节：选取2008年10月～2014年10月在我科治疗的DTC肺转移患者观察131I治疗过程中唾液腺功能变化特点。纳入标准：①确诊DTC肺转移。排除标准：①131I治疗前后有干燥综合征、糖尿病、外放疗史；②治疗期间与治疗后半年有长期服用抗焦虑、抗胆碱类等有关影响口腔干燥的药物史。按纳入排除标准,共101例DTC肺转移患者入选,男35例,女66例(男：女=1：1.9),确诊时年龄6-80岁,平均(42.9±17.0)岁,131I治疗累积剂量275～2241mci,治疗次数2-10次。行99mTc04-唾液腺动态显像,通过勾画腺体的感兴趣区,得到腮腺及颌下腺的时间-放射性曲线及功能参数：摄取指数(uptake index, UI)、酸刺激后腺体最大排泌分数(maximum gland secretion rate,SR)。运用SPSS 13.0软件对不同131I累积治疗剂量3组中双侧腮腺及双侧颌下腺SR、UI进行完全随机方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果随访期间未发现放射性肺炎或新出现肺纤维化病例,肺功能各指标,即FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEF25-75%、FEF50%及FEF75%在治疗前及末次治疗后6个月、各131I累积剂量组之间差异无统计学意义(P值均>0.05)。19.2%(15/78)患者131I治疗后外周血水平低于正常,大多数患者短期内恢复正常,仅1.3%发生长期骨髓抑制(1/78)。首次清甲治疗前、末次治疗后6个月两组间WBC、LY、GR和PLT差异有统计学意义(P值均<0.05),而RBC、 Hb差异无统计学意义(P值均>0.05)。不同131I累积剂量3组间LY、GR差异有统计学意义(P值均<0.05),而WBC、RBC、Hb和PLT差异无统计学意义(P值均>0.05)。20%发生急性唾液腺炎,包括腮腺肿疼11例、口干7例、味觉改变2例等,3.0%(3/101)发生慢性唾液腺炎。不同131I累积剂量3组间,双侧腮腺SR、UI有统计学差异(P值均<0.05),双侧颌下腺SR、UI差异无统计学意义(P值均>0.05)。结论131I治疗DTC肺转移对肺功能无影响,对外周血及唾液腺有一定的影响,且与131I累积剂量相关。若当131I累积剂量达到一定水平,可能出现骨髓抑制、唾液腺损伤,虽然少见,但不容忽视。