本文主要从以下几方面展开论述：　　第一部分 小胶质细胞HMGB/TLR4信号通路在大鼠可卡因成瘾中的作用　　目的：小胶质细胞介导神经系统炎症因子、趋化因子及其他相关因子的释放，且小胶质细胞与酒精和吗啡等药物成瘾之间的关系也有相关报道，由此推测小胶质细胞在可卡因成瘾过程中有重要作用。高迁移率族蛋白（high mobility group box-1 protein，HMGB1）是一种内源性损伤相关因子，主要信号途径为HMGB1/ Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs），而TLR2、TLR3和TLR4为HMGB-1-TLRs信号通路的主要参与者并与成瘾有重要联系。其中TLR4表达于免疫细胞，在神经系统中，目前认为TLR4特异表达于小胶质细胞。本部分旨在观察成瘾过程中各脑区小胶质细胞、相关TLRs、HMGB1、髓样细胞分化因子88（myeloid differentiation factor88，MyD88）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）通路蛋白的表达变化。　　方法：SD大鼠腹腔分别连续给予1d、3d和7d的15mg/Kg的可卡因，CPP训练后检测大鼠成瘾行为；western blotting方法检测成瘾过程中伏隔核(nuclear accumbens，NAc）、内侧前额皮层（medial Prefrontal Cortex，mPFC）、纹状体（striatum）各脑区Iba-1、TLR2、TLR3、TLR4、MyD88、p-p38/p38、p-ERK1/2/ERK1/2、p-JNK/JNK及HMGB1蛋白表达水平。　　结果：（1）腹腔注射可卡因使SD大鼠位置偏好发生改变；（2）可卡因激活大鼠NAc区小胶质细胞；（3）可卡因特异性增加大鼠NAc脑区TLR4的表达，但对TLR2和TLR3的作用不同；（4）可卡因增加大鼠NAc区HMGB1的表达；（5）小胶质细胞HMGB1-TLR4通路在大鼠可卡因成瘾过程中的作用通过MyD88非依赖途径进行；（6）小胶质细胞HMGB1-TLR4通路在大鼠可卡因成瘾过程中的作用与下游p38信号转导途径有关。　　结论：大鼠可卡因成瘾过程中主要激活NAc区小胶质细胞，并且可能通过释放HMGB1作用于小胶质细胞上TLR4受体，经过MyD88非依赖途径激活p38信号通路，参与成瘾调节作用。　　第二部分 抑制小胶质细胞活性对大鼠可卡因成瘾行为的作用及机制　　目的：米诺环素是目前公认的小胶质细胞主要抑制剂，已有研究显示，米诺环素影响小鼠可卡因成瘾的行为敏化，但作用是否与小胶质细胞有关还未经证实。本部分旨在利用米诺环素抑制小胶质细胞活性，检测米诺环素抑制小胶质细胞后对可卡因 CPP成瘾行为是否有改善作用及可能的机制，从而进一步确定小胶质细胞参与可卡因成瘾的作用和可能的治疗靶点。　　方法：单侧脑室给予米诺环素60μg/5μL，腹腔连续注射可卡因7d，CPP训练后检测大鼠可卡因成瘾行为的改变；western blotting方法检测伏隔核脑区Iba-1、TLR2、TLR3、TLR4、MyD88、p-p38/p38、p-ERK1/2/ERK1/2、p-JNK/JNK及HMGB1蛋白表达水平。　　结果：（1）米诺环素抑制可卡因成瘾所致 NAc区小胶质细胞的激活，并改善大鼠可卡因成瘾CPP行为的改变；（2）米诺环素抑制可卡因成瘾所致NAc区TLR4和TLR3表达的升高，对TLR2无影响；（3）米诺环素抑制可卡因成瘾所致NAc脑区HMGB1蛋白的增加；（4）米诺环素对大鼠可卡因成瘾中NAc脑区MyD88的表达无影响；（5）米诺环素抑制可卡因成瘾所致NAc脑区p-p38信号蛋白的增加。　　结论：米诺环素改善大鼠可卡因成瘾行为，提示小胶质细胞在可卡因成瘾中发挥重要作用，该作用与小胶质细胞HMGB1-TLR4-p38信号转导途径有关。