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【研究背景及目的】抑郁症是一种以持久的心境低落为主要临床特征的精神疾病,全球14%人群遭受着抑郁症的困扰。因此,对于抑郁症的神经病理机制及其防治的研究具有十分重要的意义。慢性应激可引起海马糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor,GR)核转位异常导致GR功能损伤;GR功能损伤与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(Hypothalamic–Pituitary–Adrenal axis,HPA轴)负反馈调节功能异常及抑郁症的发生发展密切相关。脑源性神经营养因子(Brain Derived Neurotrophic Factor,BDNF)可通过串话(crosstalk)机制影响GR核转位进而调控GR功能,抑郁患者BDNF表达水平降低。Apelin是G蛋白偶联受体APJ的天然配体,其中Apelin-13的活性最强。本实验室前期研究表明,Apelin-13在多种抑郁模型中均具有抗抑郁效应,但其机制未明。本研究探讨了Apelin-13是否通过BDNF调控海马GR核转位改善慢性浸水束缚应激(Chronic Water Immersion Restraint Stress,CWIRS)诱导大鼠抑郁行为。【方法】采用Western Blot观察CWIRS对大鼠海马Apelin和APJ表达水平的影响;采用糖水偏好实验、强迫游泳实验及悬尾实验观察侧脑室注射Apelin-13对CWIRS诱导大鼠抑郁行为的影响;采用地塞米松抑制实验及计算大鼠肾上腺体重比观察侧脑室注射Apelin-13对CWIRS诱导大鼠HPA轴负反馈功能异常的影响;采用Western Blot检测海马细胞质及细胞核内GR的表达水平以观察侧脑室注射Apelin-13对CWIRS诱导大鼠海马GR核转位异常的影响;采用Western Blot观察侧脑室注射Apelin-13对CWIRS诱导大鼠海马BDNF、CREB及pCREB的表达下调的影响;采用Western Blot、糖水偏好实验及计算大鼠肾上腺体重比观察腹腔注射BDNF/TrkB特异性拮抗剂ANA-12对侧脑室注射Apelin-13改善CWIRS诱导大鼠抑郁行为、HPA轴负反馈异常及海马GR核转位异常的影响。【结果】慢性浸水束缚应激显著性上调大鼠海马Apelin和APJ的表达水平。Apelin-13可拮抗CWIRS诱导大鼠相对糖水消耗量降低、强迫游泳不动时间增加及悬尾不动时间增加;Apelin-13可拮抗CWIRS诱导地塞米松抑制试验中大鼠皮质酮水平升高及肾上腺体重比增加;Apelin-13可拮抗CWIRS诱导大鼠海马细胞核与细胞质GR比值的降低;Apelin-13可拮抗CWIRS诱导大鼠海马BDNF和pCREB表达下调。ANA-12可阻断Apelin-13对CWIRS诱导大鼠相对糖水消耗量降低、肾上腺体重比增加及海马细胞核与细胞质GR比值降低的改善作用。【结论】Apelin-13改善慢性浸水束缚应激诱导大鼠抑郁行为及海马GR核转位异常,该效应依赖于BDNF/TrkB信号通路的激活。