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肿瘤细胞的放疗抗性主要由肿瘤细胞本身的特性(内因)以及所处的肿瘤微环境(外因)所决定。肿瘤细胞独特的细胞属性,包括肿瘤细胞的干性和DNA的损伤修复能力的提高。肿瘤所处的微环境,包括肿瘤基质细胞、肿瘤基质以及肿瘤所处的酸性微环境等。谷氨酰胺代谢的增加作为肿瘤代谢重塑的一部分,已经成为癌症的一个重要标志,在增强肿瘤细胞致瘤性和肿瘤细胞恶性转化中起着重要作用。而具有干细胞样特性的肿瘤细胞亚群在维持肿瘤细胞的长期繁殖中起着重要的作用,并能增强肿瘤细胞的放疗抵抗。谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT),它能催化丙氨酸和α-酮戊二酸(α-KG)之间的可逆转氨基反应。其同源异构体GPT1,是临床上肝脏疾病的生物标志物。我们的研究发现,在人乳腺癌中II型GPT(GPT2)的表达水平显著升高,并且与乳腺癌的病理等级相关。过表达GPT2能增加细胞中的乳腺癌干细胞亚群,促进小鼠的肿瘤发生。进一步研究发现,GPT2通过降低细胞中代谢产物α-KG的水平,从而抑制脯氨酸羟化酶2(PHD2)的活性,提高低氧诱导因子1α(HIF1α)的稳定性。通过GPT2-α-KG-PHD2的轴向作用,增加了HIF1α的蛋白水平,激活了sonic hedgehog信号通路,促进了乳腺癌细胞的干性。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤基质中的主要成分,与恶性肿瘤的生长和转移密切相关。实验室前期研究表明,CAFs中有氧糖酵解增强,并且存在代谢重编程。而且,CAFs能够增强肿瘤细胞的放疗抗性。本研究发现,肿瘤微环境中的CAFs通过上调胰岛素样生长因子1(IGF1)增强了肿瘤细胞的放疗抵抗。CAFs中升高的代谢产物α-KG可以通过α-KG依赖性的双加氧酶调节IGF1的表达。依赖α-KG的双加氧酶KDM2A和KDM5B能够相互结合,与KDM1A分别结合在IGF1的不同启动子区域,共同调节IGF1的表达,增强肿瘤细胞的放疗抗性。综上所述,本研究发现肿瘤细胞中的GPT2通过降低代谢产物α-KG的水平增强了肿瘤细胞的干性;α-KG调节了肿瘤基质细胞CAFs中IGF1的表达,CAFs通过旁分泌IGF1的方式增强了肿瘤细胞的放疗抵抗。本研究表明,肿瘤细胞内和肿瘤微环境中的代谢重塑作用共同增强了肿瘤的放疗抵抗,为提高肿瘤的放疗效果打下了坚实的理论基础。