良性前列腺增生症是一种多发于中老年男性的常见病,其发病率升高可能与暴露的环境雌激素有关。为明确环境剂量下双酚A(BPA)是否促进前列腺增生,以及可能的作用机制,研究开展一系列体内外实验进行探讨。　　研究首先利用去卵巢雌性小鼠检测BPA体内雌激素活性,然后利用大鼠前列腺增生动物模型考察低剂量BPA对增生前列腺的作用,并进一步考察BPA对正常成年大鼠前列腺以及体外对原代培养前列腺上皮细胞的作用,最后通过基因表达谱芯片、荧光定量PCR、免疫组化和流式细胞术等技术手段探索BPA对前列腺的增生机制。　　研究结果显示,去卵巢雌性ICR小鼠灌胃给予20.0-180.0μg/(kg.d)BPA,低剂量BPA能够增加子宫湿重和组织含水量,增大子宫腔面积,促进子宫上皮增生,表明BPA经消化道途径给予ICR小鼠,环境暴露剂量具有雌激素活性,但雌激素活性随BPA剂量增大呈现下降趋势,造成这种差别的原因可能是ER受体亚型表达发生变化所致。　　研究首次利用睾酮诱导的大鼠前列腺增生动物模型,灌胃给予10.0-90.0μu/kgBPA4周,考察BPA对增生前列腺的作用。结果显示,与模型对照组相比,BPA低剂量前列腺脏器系数要高于模型组,各剂量组背侧叶前列腺湿重及脏器系数均大于模型组,但随剂量增加逐渐降低;各剂量组腹侧叶和背侧叶前列腺上皮均明显增生,但增生程度随BPA剂量增加呈下降趋势;BPA降低血清睾酮水平,高剂量最为明显,增加血清PRL和PSA水平。结果表明,BPA对前列腺背侧叶的作用最明显,具有作用部位的选择性,腹侧叶和背侧叶前列腺上皮均对BPA敏感,BPA能够促进前列腺上皮增生,以低剂量组前列腺上皮增生最为明显。　　正常成年雄性大鼠灌胃给予BPA4周后,10.0-90.0μg/kgBPA增大前列腺湿重、体积和脏器系数,增大背侧叶前列腺湿重及脏器系数,腹侧叶前列腺湿重及脏器系数随BPA剂量增加呈下降趋势;BPA各剂量组腹侧叶和背侧叶前列腺上皮明显增生,但随BPA剂量增加增生程度呈下降趋势;相比对照组,BPA剂量组血清RPL含量无差别,E2含量升高,睾酮含量下降,PSA含量升高。结果提示,BPA对正常大鼠具有促前列腺上皮增生作用,并选择性地作用于背侧叶前列腺组织,增大前列腺,而对腹侧叶前列腺重量无明显影响。　　体外研究中,低剂量BPA并不抑制原代培养前列腺上皮细胞生长,相反环境暴露剂量(1nM)BPA可能具有直接促前列腺细胞生长作用,提示BPA对前列腺上皮细胞直接影响同体内一致。　　全基因组表达谱芯片结果显示,低剂量BPA明显影响腹侧叶前列腺的5条信号通路,其中补体级联反应通路、烟酸盐代谢通路和FasL/CD95L信号通路差异基因明显上调,APC/C介导细胞周期蛋白降解通路和HSL一介导三酰甘油水解通路差异基因明显下调,促进细胞凋亡和细胞增殖呈相持状态,综合表现为腹侧叶前列腺增生不明显;低剂量BPA明显影响背侧叶前列腺25条信号通路,其中13条信号通路,包括类固醇合成、有丝分裂、DNA复制、EGFR信号、PKB介导通路、S6K1介导信号、翻译、谷氨酸代谢、固有免疫信号、P13K级联反应、补体级联反应、DNA复制预启动和脂肪酸合成通路差异基因全部明显上调。低剂量BPA通过促进合成,减少分解等途径以促进细胞分裂增殖,引起背侧叶前列腺增长。　　荧光定量PCR结果显示,与对照组相比,BPA剂量组背侧叶前列腺Pcna、Fas、Bax、EGF、Pttgl和Sh3kbp1 mRNA的含量增加,腹侧叶前列腺Ptgds、Fas、Cfb和Tnfrsf6 mRNA的含量增加,但腹侧叶前列腺Pttg1和Fabp4 mRNA的含量降低。荧光定量PCR结果同基因表达谱芯片分析结果完全一致,表明芯片分析结果准确有效。　　免疫组化分析结果显示,10.0-90.0μg/kgBPA略增加腹侧叶前列腺AR的阳性表达的密度和强度,明显降低高剂量组Era表达,明显增强各剂量组Erβ、PCNA和FGF2受体的表达,但对IGF2Rα受体表达无明显影响。Erα具有促进前列腺上皮细胞增生,Erβ具抑制细胞增殖作用,而FGF2具有促进细胞增殖作用,在抑制与促进增值的动态平衡中,促进细胞增殖作用在BPA剂量更低时略处上风,但随着BPA剂量的增加,抑制作用加强,从而导致腹侧叶前列腺呈缩小趋势。背侧叶前列腺中,BPA提高前列腺组织AR受体表达,对Erα和Erβ受体表达无明显影响,能提高PCNA受体表达,其中低剂量BPA增强PCNA表达最为显著,低剂量BPA可能通过增强AR表达,使类固醇合成、DNA复制、EGFR信号和有丝分裂等信号通路明显增强,综合作用结果表现为促进细胞增殖作用,最终表现为背侧叶前列腺增生。　　体外BPA对原代培养前列腺上皮细胞凋亡无明显影响,但能降低AR受体表达,增强Erα和Erβ受体表达,PCNA表达影响不明显,BPA可能通过影响ER受体的表达对前列腺上皮细胞产生影响。　　综合研究结果,环境暴露剂量BPA(10.0μg/kg/d)能促进睾酮诱导的增生前列腺进一步增生,在环境暴露剂量下,BPA有可能加重前列腺增生患者的症状。研究首次明确低剂量BPA能促进正常大鼠前列腺增生并具有作用部位的特异性。低剂量BPA能引起正常成年大鼠腹侧叶前列腺上皮增生,但随BPA剂量增加增生程度下降,其原因可能是Erα表达减弱,Erβ表达增强致细胞凋亡增加,细胞增殖减少所致;低剂量BPA可能通过增强AR表达,使类固醇合成、DNA复制、EGFR信号和有丝分裂等信号通路明显增强,综合作用结果表现为促进细胞增殖作用,并最终体现为背侧叶前列腺重量增加和前列腺上皮增生。BPA对前列腺体内外作用机制存在一定差异性,表明BPA对前列腺增生作用的复杂性。