孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder,ASD）是一种复杂的神经发育疾病,其主要特征是社交困难和行为重复刻板。多个关于孤独症患者或家系的研究发现,引起ASD的主要原因是基因突变,目前已发现大量ASD易感基因。DOCK4是位于人类染色体7q31.1的一个基因,它编码的蛋白是一种RAC1的鸟苷酸交换因子。有文献报道在ASD患者中发现DOCK4基因的突变以及片段缺失,同时在一些神经发育疾病,如阅读障碍症和精神分裂症中也发现DOCK4基因的突变。早期的体外细胞模型研究表明,Dock4对神经元轴突发育和树突的形态有重要的作用,但是对于Dock4在体内发挥作用的机制还没有相关的研究。本课题中,我们通过敲除Dock4基因的3号外显子,成功构建Dock4敲除（KO）小鼠,并利用一系列行为学和电生理的方法来研究Dock4 KO小鼠行为以及神经突触的变化。结果表明,KO小鼠表现出孤独症样的行为,包括社交新颖性偏好受损、分离的幼鼠超声发声异常、焦虑水平升高以及物体识别和空间识别能力缺陷。进一步地,我们在小鼠海马CA1区特异地敲除Dock4,这些小鼠重现了KO小鼠的社交偏好障碍,说明海马区是Dock4调控社交行为的重要脑区。电生理的结果表明,KO小鼠海马CA1区的锥体神经元兴奋性突触传递和突触可塑性显著降低,包括微小兴奋性突触后电流（m EPSC）减少、兴奋性与抑制性（excitatory/inhibitory,E/I）比率减少、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体功能缺陷以及长时程增强（LTP）减少。同时也发现KO小鼠海马中Rac1活性减弱。基于上述结果,我们通过病毒脑立体定位注射的方法在KO小鼠海马中补充Rac1蛋白,发现KO小鼠的社交偏好异常以及突触传递和突触可塑性的异常得到改善。此外,腹腔注射NMDA受体的激动剂D-环丝氨酸（DCS）也可以恢复KO小鼠的社交偏好。以上结果说明,Dock4功能失调导致神经突触传递的异常并使小鼠产生孤独症样行为,而补充Rac1蛋白或激活NMDA受体可改善KO小鼠的社交障碍,这揭示了Dock4-Rac1调控突触功能及社交行为的新机制。