细菌性感染是临床常见病症之一，治疗细菌感染的药物品种很多，其中头孢菌素类抗生素在抗感染治疗中占据着重要地位。 此类药物或前药最早是由7-ACA半合成而制得。GCLE[(6R-trans)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-氯甲基-2-羧酸二苯甲基酯]的研究成功为研究开发头孢菌素类新药提供了新的合成途径。 GCLE是经青霉素化学转化而来的头孢菌素活性中间体，其母核有5个可进行化学修饰的部位(2-位羧基，3-位，5-位，7α-位，7β-位)，本文主要探讨了C-3位氯甲基官能化的化学方法，以及探索了以GCLE为原料制备头孢他啶的合成研究。1、本文在综述文献的基础上以GCLE为母体化合物，对C-3位进行化学结构修饰，合成了三个系列的头孢菌素衍生物，如下所示： 这三个系列的一些衍生物正是目前临床上广泛应用地头孢菌素品种。a、C-3位直接与双键相连的头孢菌素衍生物：分别以“分步法”与“一锅法”采用魏悌锡(Wittig)反应合成了(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-乙烯基-2-羧酸二苯甲基酯(8)。对每个中间体进行了分离纯化，并确认了结构。 采用均匀设计分别对化合物3和“一锅法”制备化合物8的制备工艺进行了优化，收率分别达97％和82％，后者比分步法收率提高了24.3％；同时还合成了本类化合物10～15。b、C-3位含硫甲基的头孢菌素衍生物：依威廉森(Williamson)合成法合成了7个C-3位含硫甲基的头孢菌素酯型衍生物。 制备本类酯型衍生物的文献方法为：GCLE碘代后在碱性条件下与巯基物缩合。本文摸索实验条件后改用GCLE溴代中间体与巯基物在非碱性条件下缩合的 上海医药工业研究院博士学位论文2 方法来制备。这样既降低了成本，又避免了碱性反应条件下头抱菌素母核3－烯异 构体的生成。 具有咪吐结构的琉基物与GCLE A代中间体缩合时，向反应体系中加少许酸 可以降低生成物中3－烯异构体的比例；存在于酯型书了生物p0－23冲的3－烯异构体 可在脱除C－2位梭酸保护基时转化为2－烯构型。 C、O3位含氮甲基的头抱菌素衍生物：合成了4个含吮唆及取代此咤头胞菌素衍 生物。 对三个系列头抱菌素酯型衍生物①，10，17－23，32－35）进行了母核C2位脱除梭酸 保护基实验，所得脱酯产物O 个）进行了初步体外抗菌活性实验，结果表明：所测 化合物都具有一定的抗革兰氏阳性菌和抗革兰氏阴性菌活性。其中化合物 16，24～26，30抗革兰氏阳性菌的活性优于对照品。 2、本文从GCLE出发，经五步反应合成了第三代头抱菌素类药物—一头抱他嚏 本文以 GCLE为母体，合成了 41个头抱菌素类衍生物（其中中间体 29个）其 中化合物 12，17，19～24，26～31，47，48未见文献报导过。 所得化合物结构经核磁共振氢谱、质谱冰e关分析得以确证。