负向免疫调控分子TREM-2在肺癌发病中作用及机制的研究

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近年来,随着对免疫抑制性细胞、负向免疫调节分子以及负向免疫调节机制认识的加深,针对负向免疫调节而开展的肺癌免疫治疗研究备受瞩目。髓系细胞触发受体-2(Triggering receptor expressed on myeloid cells-2, TREM-2)能够通过DAP-12传递抑制性免疫信号下调树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞的吞噬功能以及促炎细胞因子的释放,进而抑制炎症反应,提示其可作为负向调节分子参与调控免疫应答。本研究通过流式细胞术、RT-PCR以及免疫组化等实验技术检测肺癌患者外周血单核细胞和肺癌组织中TREM-2的表达情况,并结合荷瘤小鼠模型和细胞共培养等体内外实验探讨肿瘤微环境能否诱导树突状细胞(DC)表达TREM-2以及TREM-2介导的免疫抑制信号在肺癌细胞逃逸机体免疫攻击中的作用。我们发现:1、与健康对照者比较,肺癌患者外周血中TREM-2+单核细胞的比例以及单核细胞膜表面TREM-2的表达丰度均明显增高,且肺癌患者瘤内组织和瘤旁组织中巨噬细胞TREM-2的表达丰度高于其他良性病变者。2、将3LL肺癌细胞株的培养上清(模拟肿瘤微环境)添加到DC原代培养体系中可诱导DC膜表面TREM-2的表达。应用CDllc+免疫磁珠阳性分选上述条件下培养的DC(包括TREM-2+DC和TREM-2-DC)能够抑制T细胞的活化和增殖,但是,先以TREM-2+免疫磁珠阴性分选再以CD11c+免疫磁珠阳性分选的DC (TREM-2-DC)对T细胞活化、增殖的抑制作用则明显减弱。3、流式细胞仪分选出的TREM-2+CD11c+DC能够抑制NK细胞对Yac-1细胞的杀伤作用。4、原位3LL肺癌模型小鼠肺组织中TREM-2+CD11c+DC的数量明显增加。5、体外细胞实验及动物模型中分离到的TREM-2+DC,通过检测发现其表面MHCⅡ分子Ia和CD80、CD86的表达下降,在体外经LPS刺激后IL-12的分泌减少,而IL-10的产生增加。这表明TREM-2可通过负向调节荷瘤宿主机体的免疫功能,促进肺癌细胞的免疫逃逸。本研究为肺癌免疫逃逸机制的研究增添了新的认识,并为新的肺癌免疫治疗策略的制定提供一定的理论依据。
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