非甾体类抗炎药(NSAIDs)是当今世界各国广泛应用的一类药物,每天全世界约有3千万人使用,每年的处方量达5亿。该类药物不仅用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、其他类型的关节炎,还可治疗与关节炎有关的疾病,以及其他类型的疼痛,并且用于结肠癌、阿尔茨海默病的预防等,因此,非甾体类抗炎药的用量正在逐年增加。但是,现在临床应用的非甾体抗炎药物普遍具有致胃肠道、肾以及肝损伤等不良反应,这些不良反应严重限制了其应用。因此,寻找高效、低毒的新型非甾体抗炎药物一直是抗炎新药研究的热点和前沿。黄酮类化合物是指以2-苯基苯并吡喃酮为基本母核的天然化合物,具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化等多种生物活性,因此日益受到国内外药学工作者的关注。目前黄酮类化合物大多数来自于天然植物的提取,受样品数量及理化性质等因素的影响,使得该类化合物在研究和应用上存在一定的局限性,目前可开发作为药用的化合物很少,生物活性的作用机制及构效关系方面的研究也很缺乏。因此,黄酮的衍生化研究越来越受到重视。而对黄酮母核进行结构修饰是化学合成的重要手段,经过结构修饰可以得到结构多样化的黄酮类化合物,对深入研究该类化合物的作用机制及构效关系,进而得到高效、低毒的抗炎药物具有重要意义。本文以2’,4’-二羟基苯乙酮或2’,5’-二羟基苯乙酮为原料,首先利用Baker-Venkataraman反应合成了单羟基取代的黄酮,然后对单羟基取代的黄酮进行结构修饰,设计并合成了四个系列共60个黄酮类化合物:将单羟基取代的黄酮经Williamson反应合成了17个6(7)-脂肪氨基烷氧基黄酮类化合物及17个6(7)-氨基甲酰甲氧基黄酮类化合物;将单羟基取代的黄酮经Mannich反应及环合反应合成了17个色烯并嗯嗪类化合物;将单羟基取代的黄酮经酯化反应、Fries重排反应、羟醛缩合反应合成了9个呋喃并色烯类化合物。目标化合物的结构经质谱、红外光谱及核磁共振氢谱确证。经SciFinder检索,48个为未见文献报道的新化合物。以布洛芬为阳性对照药,以巴豆油致小鼠耳肿胀法对所合成的部分目标化合物进行了抗炎活性筛选。结果表明,以200mg/kg剂量小鼠灌胃给药,化合物4’-甲氧基-7-[(4-吗啉基)甲酰甲氧基]黄酮(23)、2’-氟-7-[-(二甲氨基)甲酰甲氧基]黄酮(29)、2-苯基-9-(4-甲氧基苯基)-9,10-二氢-4H,8H-色烯[8,7-e]-1,3-(?)嗪-4-酮(38)、2-苯基-9-苄基-9,10-二氢-4H,8H-色烯[8,7-e]-1,3-(?)嗪-4-酮(41)、8-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H,10H-色烯[5,6-e]-1,3-(?)嗪-10-酮(46)、2-苯基-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋哺并[2,3-h]色烯(60)显示了一定的抗炎活性。化合物6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]黄酮(1)、6-[2-(1-哌啶基)乙氧基]黄酮(5)、8-苯基-2-苄基-2,3-二氢-1H,10H-色烯[5,6-e]-1,3-(?)嗪-10-酮(51)、2-苯基-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2,3-h]色烯(55),显示了显著的抗炎活性,具有进一步研究的价值。根据抗炎活性筛选结果,初步探讨了黄酮类化合物抗炎活性的构效关系,利用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),对部分目标化合物进行了3D-QSAR研究,结果表明,黄酮母体化合物的B环上进入取代基后,化合物的位阻增加,有利于抗炎活性的提高;将母体化合物A环上5-位和6-位的位阻增加对于抗炎活性的提高是有利的。