研究背景在心脏的四组瓣膜中,最先为人们所认知的是二尖瓣,但二尖瓣不是单纯仅由前、后两瓣叶组成的简易结构,随着人们对二尖瓣及其辅助结构的深入认识,二尖瓣是一个由多种复杂生理结构共同组成的组合体,由六个部分共同组成,包括瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌、左心室壁及左心房壁,依靠这六个部分之间的相互配合、协调作用,才能使二尖瓣瓣膜有效地启闭,维持正常的心脏泵血功能。如果其中任何一个部分出现问题,都可能会影响二尖瓣瓣膜的正常闭合,导致二尖瓣关闭不全(mitral regurgitation, MR)。近年来,鉴于人口老龄化的影响冠心病患者逐年升高,较为常见的不良并发症主要为乳头肌功能不全引起的继发性二尖瓣关闭不全。轻度二尖瓣关闭不全患者可能无明显症状,重度二尖瓣关闭不全者容易诱发急性心力衰竭,甚至危及生命。随着科学家们的不断深入研究,逐渐发现由于冠状动脉供血不足引起室壁反常运动,继发左心室扩大及左心功能不全等均可致使乳头肌功能异常,出现乳头肌延长、移位、甚至断裂,造成二尖瓣瓣环扩大或者瓣叶脱垂,最终导致二尖瓣关闭不全,这种由于冠心病或缺血性心脏病所引起的二尖瓣关闭不全称为缺血性二尖瓣关闭不全(ischemic mitral regurgitation, IMR)。它可发生于急性心肌梗死后近期或远期,亦可发生在无心肌梗死的慢性冠心病患者,其中急性心肌梗死合并缺血性二尖瓣关闭不全发生率较高,可高达30%以上。因此,缺血性二尖瓣关闭不全的优化治疗逐渐受到临床医生的重视。与先天性、风湿性等二尖瓣病变不同,缺血性二尖瓣关闭不全是二尖瓣关闭不全中的一种特殊类型,其本身二尖瓣瓣叶结构正常,但瓣环和瓣下区域受冠状动脉供血不足所累及出现结构及功能改变,因此存在二尖瓣瓣叶关闭不全。缺血性二尖瓣关闭不全依据病变发展过程分为三类：(1)由急性心肌梗塞导致左室壁运动异常及(或)伴随乳头肌断裂,常引起急性二尖瓣关闭不全;(2)冠状动脉狭窄引起慢性心肌缺血,伴随乳头肌功能不全导致的慢性二尖瓣关闭不全；(3)终末期缺血性心肌病心室扩展,二尖瓣环扩张伴随的二尖瓣关闭不全。既往文献上常把终末期缺血性或特发性扩张性心肌病时引发的二尖瓣关闭不全称为功能性二尖瓣关闭不全(functional mitral regurgitation, FMR),但实际上在这些情况下所产生的二尖瓣关闭不全病因及病理机制都是不同的；目前多数学者把“功能性二尖瓣关闭不全”用于任何病因引起的左室明显扩张并重度收缩功能减退(即左室射血分数<30%)时引起的二尖瓣关闭不全；而由于冠状动脉闭塞或狭窄引起左室侧壁、下壁心肌缺血而导致的二尖瓣关闭不全称为缺血性二尖瓣关闭不全。但事实上,缺血性心肌病是由多重复杂的病理基础逐渐演变而来的,很难特指某一阶段所引起的二尖瓣关闭不全属于缺血性还是功能性。缺血性二尖瓣关闭不全及功能性二尖瓣关闭不全两者既存在相互依存关系,又有着本质的区别,只有认识到它们之间的不同病理生理基础,才可以针对性地选择最优的治疗方案。目前国内外针对缺血性二尖瓣关闭不全的治疗方法尚未完全统一。争论焦点集中在是否应该增加二尖瓣外科手术纠正这种二尖瓣关闭不全。有学者认为,缺血性二尖瓣关闭不全是冠状动脉供血不足导致心肌收缩异常,引起二尖瓣结构失衡,而二尖瓣瓣叶、腱索等结构基本正常,因此重点应在恢复冠状动脉正常血运,保证心肌及乳头肌正常供血,二尖瓣关闭不全便可自然纠正,无需额外增加手术风险。有研究发现缺血性二尖瓣关闭不全患者接受冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术,无论是二尖瓣置换术或二尖瓣成形术,患者长期生存率均无明显获益。但也有一部分学者持相反意见。他们认为,缺血性二尖瓣关闭不全患者常存在多支冠状动脉血管病变,且大部分属于非急性冠脉事件发生所导致,心肌处于慢性缺血过程,心肌活性下降及房室比例失调可引起二尖瓣环扩张及乳头肌功能不全,从而产生缺血性二尖瓣关闭不全,而中至重度缺血性二尖瓣关闭不全会引起左室前负荷增加,加速左心室扩大,其不利作用又反作用于加重二尖瓣关闭不全,从而产生恶性循环,诱发心力衰竭、室性心律失常等不良事件发生。因此,应该在复通冠状动脉血供的同时联合二尖瓣手术,既可通过冠状动脉旁路移植术恢复心肌供血,改善乳头肌功能,又可通过二尖瓣手术快速缩短二尖瓣环直径减少二尖瓣关闭不全,提高左室有效心输出量,术后减少二尖瓣返流量效果显著。研究显示接受联合手术后这类患者心悸、胸闷等不良症状有所减轻,且长期生存率也有所提高。此外,对于缺血性二尖瓣关闭不全中针对二尖瓣所采取的手术方式也是留有争议的。目前两大手术主流术式分别是二尖瓣置换术(mitral valve replacement,MVR)及二尖瓣成形术(mitral valve repair, MVP)。二尖瓣置换术的优点是可以同时解决由于瓣环扩张及乳头肌功能不全所引起二尖瓣关闭不全的问题,但是去除二尖瓣叶及乳头肌组织后改变了原来正常的左室血流动力学结构,继发性地引起了左房、左室内压升高,手术创伤性较大,术后抗凝出血问题也让许多患者望而却步。二尖瓣成形术可以在保留二尖瓣基本结构的基础上,通过多种不同的手术方式达到减少二尖瓣关闭不全的目的,从而维护了正常的左室血流动力学特点。但它的缺点是术后二尖瓣返流复发需要再手术率较高。有部分学者也在动物模型上尝试新的二尖瓣成形方法,如乳头肌再置术、腱索切除术等也取得了满意的效果,期待进一步的临床试验研究。本研究鉴于目前上述缺血性二尖瓣关闭不全治疗意见存在较多的分歧,我们研究主要通过回顾性分析南方医院近五年来缺血性二尖瓣关闭不全患者经过三种常见的方法治疗,对比分析不同疗法治疗前后的疗效、不良事件及预后的差异性,以期找出真正适合缺血性二尖瓣关闭不全患者的较优治疗方法。另外,由于我院为非心脏病专科医院,部分心脏外科手术病例数较少,所以我们还收集了国外近年来缺血性二尖瓣关闭不全治疗的相关文献,利用meta软件对其进行综合归纳分析,以弥补部分手术患者不足所造成的研究缺陷,为今后深入研究缺血性二尖瓣关闭不全的机理及治疗提供更科学、合理的指导依据。因此,本研究共分两个章节进行论述：第一章评估不同治疗方法对缺血性二尖瓣关闭不全的疗效及预后缺血性二尖瓣关闭不全常继发于冠心病急性心肌梗塞之后,发生率高达30%以上。轻度缺血性二尖瓣关闭不全患者常无症状,临床上可无需特殊处理定期观察即可。中-重度二尖瓣关闭不全多合并二尖瓣腱索断裂、乳头肌断裂等情况,患者常出现心悸、胸闷症状,严重者可出现室性心律失常、心衰等不良事件,需要外科手术或介入治疗。我们通过回顾性分析近5年来在本院住院的缺血性二尖瓣关闭不全患者,分别进行三种不同治疗方法,比较他们治疗后的疗效及长期生存率并找出影响患者死亡的危险因素。方法：收集2011年1月至2015年6月于南方医院住院的缺血性二尖瓣关闭不全患者,根据治疗方法的不同分为3组：普通药物治疗组、经皮冠状动脉介入术组(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)及冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术组(coronary artery bypass grafting combined with mitral valve surgery, CABG+MVS)。比较三组患者治疗前后二尖瓣返流量、左室舒张末内径(left ventricular end diastolic diameter, LVEDD)及左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)的变化；计算各种不良事件发生率及长期生存率,找出影响缺血性二尖瓣关闭不全患者预后的危险因素。结果：(1)患者基本情况：经筛查后共有121例缺血性二尖瓣关闭不全患者入选,其中药物治疗组有75例(62.0%)、PCI组有33例(27.3%),CABG+MVS组有13例(10.7%),二尖瓣外科手术中6例是二尖瓣置换术,其余7例是二尖瓣成形术。CABG+MVS组平均年龄较其余两组降低约9岁(P=0.038),三组患者体重指数、性别、高血压、糖尿病、高血脂、周围血管病史、既往心肌梗塞病史、慢性阻塞性肺疾病、吸烟比较均无显著性差异(P>0.05)。CABG+MVS组在冠状动脉病变血管数最高,可达2.7±0.4条,显著高于药物治疗组(1.2±0.4条)及PCI术组(2.1±0.7条),三组比较差异具有统计学意义(P=0.000)。而在平均总住院天数及重症监护室住院天数中,CABG+MVS组亦均为最长,CABG+MVS组平均总住院天数达到24.7±11.6天,是药物治疗组及PCI组的两倍以上；平均重症监护室住院天数于CABG+MVS组为3.7±5.9天,明显高于是普通药物治疗组(0.3±1.9天)及PCI术组(0.7±1.7天),且差异均具有显著性(P=-0.000)。(2)疗效比较：药物治疗组、PCI术组及CABG+MVS组三组患者经治疗后左室射血分数、左室舒张末内径及二尖瓣返流量均有所提高,且差异均具有统计学意义(P<0.05)。左室射血分数三组患者平均提高1.6%、4.3%及4.2%。在左室舒张末内径及残余二尖瓣返流量中三组患者治疗后均有所减少,在左室舒张末内径中三组患者平均分别减少1.7mm、3.0mm及4.3mm。CABG+MVS组术后残余二尖瓣返流由术前重度“4+”降至术后“3+”,PCI组则由术前中度“2+”降至术后轻度“1+”,药物治疗组残余二尖瓣返流与术前变化不大,均在中度范围“2+”内。(3)随访期间不良事件情况：三组患者随访时间范围由最短15天至最长39个月,平均随访时间是2.1年。药物治疗组有4人失访,失访率约5.3%(4/75),PCI术组有2人失访,失访率约6.1%(2/33);CABG+MVS组患者均可取得联系,无人员失访。在随访期间再次入院人次分别是药物治疗组15人,PCI组6人,CABG+MVS手术组5人,三组再次入院率分别为20.0%(15/75)、18.2%(6/33)及38.5%(5/13),但三组差异无显著性(P=0.325),其中以心绞痛及肺炎为最常见返院病因。(4)患者生存分析：三组患者1年随访生存率均在90%以上,5年长期生存率分别是药物治疗组63%、PCI术组85%及CABG+MVS手术组83%,三组患者长期生存率差异无显著性(P=0.787)。(5)影响预后因素分析：通过Logistic回归分析发现只有治疗前左室射血分数这一自变量与缺血性二尖瓣关闭不全患者死亡相关,似然比(odds ratio, OR)为1.165,95%可信区间(confidence interval, CI)为1.039-1.305,P=0.009,这意味着左室射血分数降低的缺血性二尖瓣关闭不全患者死亡风险高于左室射血分数正常的患者1.1倍。结论：轻度缺血性二尖瓣关闭不全通过强化药物治疗或经皮冠状动脉介入术可对患者心功能得到一定的改善；重度缺血性二尖瓣关闭不全通过冠脉血运重建联合二尖瓣外科手术可以显著减低二尖瓣返流量,但术前应关注患者左室射血分数情况选择合适手术患者并降低术后死亡风险。药物治疗、经皮冠状动脉介入术、冠脉动脉旁路移植联合二尖瓣手术三种方法治疗缺血性二尖瓣关闭不全长期预后基本相似,暂未发现联合二尖瓣手术对缺血性二尖瓣关闭不全患者长期预后带来显著的获益。第二章不同手术方法对缺血性二尖瓣关闭不全的疗效与预后评价：Meta分析急性心肌梗塞(acute myocardial infarction, AMI)是最常见的心血管急症之一,2010年美国有超过6百万人患者因为急性心肌梗塞而住院治疗。中国由于日益面临人口老龄化问题,这种疾病的发病率也将会伴随急剧上升。据官方估计,急性心肌梗塞患者不久将会突破有1600万。冠状动脉急性闭塞超过30分钟,受其供血的心肌可有少数坏死；如果血管闭塞时间持续达1-2小时,即可引起绝大部分心肌发生凝固性坏死,引起乳头肌功能不全,甚至发生二尖瓣脱垂、腱索或乳头肌断裂,导致重度缺血性二尖瓣关闭不全发生。急性重度缺血性二尖瓣关闭不全可使左室内压急剧上升,容易诱发当急性左心衰竭,若不迅速施行抢救常会危及患者性命,需要尽快进行冠脉血运重建联合二尖瓣外科手术介入治疗。利用冠脉血运重建术可以解除冠脉梗阻,恢复心肌血供,二尖瓣手术可以快速有效减少二尖瓣反流量,减轻左室前负荷,有助于逆转左室重构。因此,采用冠状动脉旁路移植术联合二尖瓣手术治疗缺血性二尖瓣关闭不全是近年来较为认可的方法之一。欧洲心脏病协会认为对心功能>30%以上患者进行冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术是Ⅰ类推荐指征,而对心功能<30%患者进行手术则属于IIb类推荐。目前,临床上最常采用的两种术式分别是二尖瓣置换术(mitral valve replacement, MVR)及二尖瓣成形术或者修复术(mitral valveannuloplasty or repair, MVP)。许多学者开展了大量的研究,对二尖瓣的成形术式进行了创新及改良,从传统的瓣叶成形术,扩展至矫正瓣叶收缩期前向运动(systol ic anterior motion, SAM)成形术、瓣环成形术及腱索成形术,从而引发了采取二尖瓣置换术或是二尖瓣成形术治疗缺血性二尖瓣关闭不全的热议。另外,联合二尖瓣手术伴随的手术期及围术期的高风险及是否能对患者带来长期获益等问题也是尚未定论。由于我们属于非心脏专科医院,在本研究的第一部分中所能收集的冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术患者数量有限,未能设立单独接受冠状动脉旁路移植术的患者进行对照分析,也未能对二尖瓣手术方式深入亚组分析。因此,我们在第二章收集国外缺血性二尖瓣关闭不全手术治疗的相关研究,利用Meta分析软件针对第一章的不足之处进行分节阐述。方法：设立两个小节分别进行Meta分析,第一节为单独状动脉旁路移植术与冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术对缺血性二尖瓣关闭不全患者疗效及预后对比分析；第二节针对二尖瓣不同术式进行分组讨论,设定冠状动脉旁路移植联合二尖瓣置换术或联合二尖瓣成形术对缺血性二尖瓣关闭不全治疗的对比分析,比较两组不同术式的疗效及预后。通过OvidSP、PubMed、Cochrane图书馆和EMBASE等多个数据库检索国外发表的相关期刊论文及会议论文信息,设定严格的入选标准及排除标准,并利用Endnote软件进行排重,对最终入选的研究文献进行全文通读,提取相关信息。主要终点是比较分析两种不同术式对缺血性二尖瓣关闭不全短期死亡率和长期生存率的差异性。次要终点是分析手术前、后残余二尖瓣返流量、左心室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume, LVESV)或左室舒张末内径(left ventricular diastolic diameter, LVDD)、左室射血分数(LVEF)和纽约心脏协会心功能(NYHA)Ⅲ-Ⅳ分级治疗前后的变化及术后不良事件的发生率。结果：第一节：对近20年缺血性二尖瓣关闭不全手术治疗的相关文献进行检索,最终筛选出5篇文章。(1)患者基本特征：患者总数达到3120例,单独接受冠状动脉旁路移植术的患者占多数,共有2545例(81.6%),而接受冠状动脉搭桥联合二尖瓣手术患者只有575例(18.4%)。研究人群平均年龄为67岁,男性比例为主占61%。合并糖尿病患者占总人数三成,合并高血压患者超过总数一半,65%以上患者既往曾有心肌梗塞病史。平均移植血管达3.3条。(2)生存分析：单独接受冠状动脉旁路移植术患者长期生存明显高于接受联合手术患者,汇总风险比(hazard ratio, HR)为1.34；95%可信区间(confidence interval, CI)1.15-1.58, P= 0.003。而短期死亡风险两组患者无明显差异(汇总比值比[odds ratio, OR]为2.54；95% CI为0.65-9.95；P=0.18)。(3)疗效比较：无论接受单独冠状动脉旁路移植术治疗或联合二尖瓣手术治疗患者术后残余二尖瓣返流量、LVESV、LVEF和NYHA心功能分级均较术前有所改善,但两组比较差异无显著性(P均>0.05)。第二节：由于二尖瓣成形术近年来发展较快,故我们设定检索时间为发表于近10年的相关国外文献,共有12篇文献纳入研究分析,总病例数达2953例,其中冠状动脉旁路移植联合二尖瓣成形术有1731例(58.6%),冠状动脉旁路移植联合二尖瓣置换术有1222例(41.4%)。(1)患者基本特征：手术时间范围从1986年至2012年,平均随访时间为12～92个月。除外患者患肾功能不全比例在联合二尖瓣置换术组高于联合二尖瓣成形术组,其余高血压、糖尿病及既往心梗病史中联合二尖瓣成形术组比例均高于联合二尖瓣置换术组,且差异均有统计学意义(P均<0.05),但两组患者在罹患慢性阻塞性肺疾病比例差异无显著性(P=0.914)。(2)术中情况：患者二尖瓣置换手术方式以生物瓣为主,置换总数是金属瓣的1.2倍(631/535)。(3)疗效比较：两组患者术前平均左室射血分数均为39%,术后较术前平均提高了约4%；两组术前平均左室舒张末内径均为60mm,提示两组患者术前均存在左室增大情况,经治疗后两组患者术后平均左室舒张末内径都减少了约7mm,但两组患者各自在左室射血分数及左室舒张末内径术前及术后组内比较中暂无显著性差异(P均>0.05)。除有1项研究报道NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级总人数比例与术前比较变化不大外,其余2项研究术后NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级患者比例均大幅度减少,且差异有统计学意义(P均<0.05)。(4)术后不良事件及随访生存情况：联合二尖瓣成形术术后二尖瓣关闭不全复发再手术及心血管不良事件发生率均较联合二尖瓣置换术增多。接受联合二尖瓣成形术患者短期死亡率低于接受二尖瓣置换术患者(5.1%vs 10.9%,P=0.000),短期死亡风险合并OR值为0.44(95%CI：0.32-0.60；P<0.00001),接受联合二尖瓣成形术患者短期死亡风险低于联合二尖瓣置换术56%。1998年后亚组OR值为0.63(95% CI,0.43-0.93；P=0.02)。1998年前亚组OR值为0.21(95% CI：0.12-0.37,P<0.00001)。两亚组分析结果也显示联合二尖瓣置换术组短期死亡风险高于联合二尖瓣成形术组。两组患者在长期生存总HR值为0.86(95% CI：0.68-1.10,P=0.24)。1998年后亚组HR值为1.04(95% CI：0.92-1.18,P=0.52),1998年前亚组HR值为0.58(95% CI,0.33-1.03,P=0.06)。总体HR值及两亚组HR值均显示冠状动脉旁路移植联合二尖瓣成形术与联合二尖瓣置换术长期生存获益上无差别。结论：缺血性二尖瓣关闭不全患者接受单独冠状动脉旁路移植或者冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术均可以有效减少术后二尖瓣返流量、改善左室重构及提高左心功能,疗效以冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术尤甚,接受冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术患者短期死亡风险与接受单独冠状动脉旁路移植术患者相似,但长期生存率仍低于接受单独冠状动脉旁路移植术患者。冠状动脉旁路移植联合二尖瓣成形术与联合二尖瓣置换术两种术式患者长期生存率基本相似,虽然在术后二尖瓣返流复发再手术及不良心血管事件发生率联合二尖瓣成形术高于联合二尖瓣置换术,但短期死亡风险明显低于联合二尖瓣置换术。因此,冠状动脉旁路移植联合二尖瓣成形术仍可认为是重度缺血性二尖瓣关闭不全较佳的手术治疗方式。全文总结：(1)冠心病是缺血性二尖瓣关闭不全的根本病因,合并缺血性二尖瓣关闭不全时常影响冠心病患者的预后；(2)强化药物治疗、经皮冠脉介入术及冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术均对缺血性二尖瓣关闭不全所引起的二尖瓣返流、左室重构有一定疗效,但三种治疗方法的长期生存无明显差异；左室射血分数降低可显著增加缺血性二尖瓣关闭不全患者死亡风险。(3)冠状动脉血运重建术是缺血性二尖瓣关闭不全的首选治疗方法,应根据缺血性二尖瓣关闭不全的特殊性,采取不同治疗方式。单独冠状动脉旁路移植术与冠状动脉旁路移植联合二尖瓣手术短期死亡风险无差异,但前者长期生存高于后者。重度缺血性二尖瓣关闭不全适合外科手术治疗,术式可根据具体病变情况采取冠状动脉旁路移植联合二尖瓣置换术或二尖瓣成形术。短期死亡风险联合二尖瓣成形术低于联合二尖瓣置换术,但长期生存率两者基本相似。