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【背景】心脏重构增加心血管不良事件的发生。研究表明,葛根素可抑制心肌肥厚,但其机制尚不明确。对葛根素在体内的代谢及其调节机制的研究可能有助于了解其药理作用。【目的】本研究探讨葛根素抑制心肌肥厚及其调节自身代谢的机制。【研究方法】通过AAC诱导的大鼠心肌肥厚模型,我们评估了是否可以在手术后1周起采用剂量为50mg/kg/d的葛根素来减轻心肌肥厚和心室重塑,并在实验结束阶段,通过导管置入实施对血液动力学测量,进一步检测左心室收缩和舒张功能的变化。为了评估葛根素是否能够激活Nrf2-Keap1通路,我们通过RT-PCR和Western blotting分别检测了心肌肥厚大鼠肝脏、心脏组织以及肥大心肌细胞中Ugt1a1、Ugt1a9的mRNA及UGT1A1和1A9蛋白水平。通过siRNA进一步证实了Nrf2在葛根素对抗心肌细胞肥大过程中的作用。最后,为了证明Nrf2可通过结合基因的启动子诱导Ugt1a1或Ugt1a9的转录,我们在对照组与葛根素处理组的细胞实验中进行了Ch IP-qPCR实验。【结果】我们的研究发现葛根素(50 mg/kg/d)能抑制压力超负荷大鼠给予的心肌肥厚,同时能上调Nrf2表达并减少心脏组织中KEAP1的表达。此外,葛根素能明显促进Nrf2的核转位,激活并上调其下游蛋白(包括血红素加氧酶-1,谷胱甘肽转移酶p-1和NADPH醌氧化还原酶-1)。在离体实验中,经过血管紧张素II(1μM)和葛根素(100μM)处理的新生大鼠心肌细胞(NRCM)中获得同在体实验类似的结果与趋势,而沉默Nrf2基因后,明显能减弱葛根素对抗心肌肥厚的药理效应。葛根素能显著上调心肌肥厚大鼠肝脏、心脏组织以及肥大心肌细胞中Ugt1a1、Ugt1a9的mRNA及UGT1A1与1A9蛋白水平。有趣的是,沉默Nrf2基因能减弱葛根素诱导的UGT1A1和1A9的上调。ChIP-qPCR结果表明,在葛根素处理的心肌细胞中,Nrf2与Ugt1a1或者Ugt1a9启动子区域的结合明显增强。【结论】Nrf2是葛根素抑制心肌肥厚、上调其自身代谢的重要转录因子。