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丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是引起重症肝脏疾病的主要原因之一,近年来我国HCV感染人数有增长趋势,由于庞大的人口基数,又缺乏有效的筛查和治疗方法,使得HCV防治工作收效甚微。而云南省与东南亚最大毒品产地“金三角”毗邻,HCV感染水平远高于国内其它省份,这使得HCV的预防与治疗工作在云南显得更加重要。虽然HCV的感染和致病机制研究较多,但具体病因尚不完全明确。随着基因组学的快速发展和应用,宿主遗传因素影响病毒感染、清除和治疗效果已经得到广泛验证。通过对IL6信号通路的研究可以帮助了解HCV的感染和致病机制。本研究以IL6信号通路关键基因为主要研究对象,从宿主遗传因素出发,分析云南省汉族人群与HCV易感的相关性,并对IL6信号通路基因遗传变异与患者生化指标间的相关性进行研究,同时在细胞水平上分析HCV感染对该通路蛋白表达的影响情况。收集云南省HCV感染者394例和性别及民族匹配的对照组样本395例,及其基本信息和肝功相关生化指标信息。对所有样本进行IL6信号通路6个基因(IL6、IL6R、STAT3、HNF4α、HNF1α和MRP2)26 个 SNP 位点(包括 tagSNP和一些功能区SNP)的基因型和等位基因型分析,分析结果显示IL6信号通路基因遗传变异与云南人群HCV感染及其生化指标有关。我们首先比较了 HCV感染者和正常对照组中该26个SNP位点基因型和等位基因型的频率。结果显示HNF4α基因rs3212172位点GG基因型(P=0.029)和IL6R基因rs4075015位点AA基因型(P=0.03)和rs7553796位点CC基因型(P=1.504×10-7)在HCV感染者中的频率明显高于对照组,说明携带这些基因型的云南人可能对HCV感染较敏感;而IL6R基因rs4075015位点AT基因型(P=0.007)和rs7553796位点AA基因型(P=0.001)在HCV感染者中的频率明显低于对照组,说明可能对HCV感染的具有一定的保护作用。此外,我们分析HCV感染者26个遗传变异位点与其生化指标间的关系。结果证实HNF1α基因rs1169309位点GT基因型和,STAT3基因rs1053023位点AG基因型HCV感染者GGT水平明显高于HNF1α基因rs1 169309位点TT基因型(P=0.0415)和STAT3 基因 rs1053023 位点 AA 基因型(P=0.0125);IL6基因rs2069840位点CC基因型、rs2069852位点AA基因型、rs1524107位点的TT基因型、MRP2基因rs1885301位点AA基因型、rs2804402位点GG基因型、rs717620位点AA基因型和AG基因型的HCV感染者ALB水平分别明显高于IL6基因rs2069840 位点 CG/GG 基因型(P=0.014)、rs2069852 位点 AG 基因型(P= 0.0151)和 GG 基因型(P=0.0059)、rs1524107 位点 CT 基因型(P=0.0061)、MRP2 基因rs1885301 位点 AG 基因型(P==0.0043)和 GG基因型(P=0.0145)、rs2804402位点AA基因型(P=0.0151)和AG基因型(P--0.0039)和rs2084402位点GG基因型(AA v.s.GG,P=0.0469;AG v.s.GG,P=0.0231);携带MRP2基因 rs1885301位点AG基因型和rs12826位点AG基因型的HCV感染者ALT水平明显高于rs1885301 位点 GG 基因型(P=0.0333)和 rs12826 位点 GG 基因型(P=0.0431)。鉴于IL6信号通路基因遗传变异对HCV感染和HCV感染者生化指标的影响,我们在细胞水平检测HCV感染Huh7.5.1细胞系后LL6信号通路关键基因mRNA和蛋白水平的变化情况:在mRNA水平,HNF4α在HCV感染24h时,表达量有所上升,但在随后在48h和72h均下降;HNF1α和STAT3在HCV感染的整个过程中始终处于持续升高的状态;IL6R随着HCV感染时间的增加表达量持续下降;而蛋白水平变化情况与mRNA表达变化趋势基本一致。以上结果表明HCV感染后可以影响IL6信号通路关键蛋白的表达水平。综上所述,IL6信号通路关键基因遗传变异与云南人群HCV感染相关,同时也与HCV感染者的生化指标存在一定的相关性,可能与HCV的病程进展或治疗效果有关;HCV感染影响该通路的基因的表达量变化,表明IL6信号通路关键基因从遗传变异和功能方面均与HCV感染相关。本研究结果为云南省HCV感染的预防、新药研发以及个体化医疗的开展提供一定的理论依据。