肿瘤干细胞是肿瘤发生发展的细胞基础。我们的研究表明肿瘤干细胞可依次由正常细胞发展为肿瘤启动干细胞、癌前干细胞和癌症干细胞进而分化为癌症祖细胞。免疫系统可对不同发展时期的肿瘤干细胞产生不同质的应答。我们的前期工作表明，癌前干细胞可以诱导自发性肿瘤免疫（Naturally occurring tumor immunity；NOTI），癌症干/祖细胞则可诱导肿瘤免疫耐受（Tumor immune tolerance；TIT）。　　晚期肿瘤免疫耐受形成往往是肿瘤患者死亡的主要原因。因此，逆转或重建肿瘤患者的抗肿瘤免疫功能是达到治愈肿瘤的关键。骨髓移植（Bone marrow transplantation;BMT）重建抗肿瘤免疫机制在肿瘤治疗特别是白血病治疗中经常采用。肿瘤患者骨髓移植的主要目的是重建抗肿瘤免疫系统。为了进一步了解和验证在BMT动物或人体中重建的自发性肿瘤免疫在肿瘤发生发展中作用及机制，我们利用骨髓移植或骨髓重建小鼠（Bone marrow reconstituted mice; BRM）模型和癌前干细胞介导的肿瘤发生发展模型，研究在免疫系统重建过程中癌前干细胞介导的肿瘤发生发展及机制。主要解决以下几个问题：　　（1）BMT小鼠重建后的免疫系统是否能够有效地维持监督癌前干细胞的自发性抗肿瘤免疫？　　（2）NK/NKDC在监视癌前干细胞的自发性肿瘤免疫中扮演什么角色，怎样转换的？　　（3） CD4+T细胞和 CD8+T细胞在自发性肿瘤免疫中的作用地位及其与NK/NKDC有怎样的关系？　　（4）自发性肿瘤免疫是如何清除或抑制癌前干细胞的？　　我们的研究主要有如下发现：　　（1）骨髓重建可以完全重建完整的抗肿瘤免疫系统。在免疫系统重建过程中，早期由NK和NKDC监视癌前干细胞介导的肿瘤发生发展，逃逸的肿瘤细胞则由后期建立的T细胞介导的适应性免疫抑制或清除，这种作用是持续、有效的。同时证实：NK/NKDC细胞在肿瘤发生早期发挥重要的免疫监视作用，一旦 NK、NKDC细胞缺陷或癌前干细胞逃逸NK/NKDC细胞的监视，T细胞介导的适应性免疫也能持久、有效地抑制肿瘤发生。只有在NK/NKDC和T细胞都缺陷时，癌前干细胞介导的肿瘤生长才会失控。　　（2）NK和NKDC在功能上是两群不同质的细胞。后者产生IFN-γ的能力要高于前者。CpG可以刺激 NKDC产生 IFN-γ，但对 NK细胞无相应作用。INF-γ的产生与NK或NKDC表达B220的水平无关。因此，NKDC可能在天然抗肿瘤免疫中起关键作用。　　（3）NK、NKDC和DC有发展上的相关性，三者均表达不同水平干/祖细胞干性分子c-kit和Sca-1。IL-12、IL-15和IL-21对NK、NKDC和DC均有不同程度诱导分化的作用，其表型相互转换。特别是IL-15、GM-CSF和TSF（TPO、SCF和Flt3L）混合因子对NK、NKDC和Sca-1+c-kit+Lin-（KSL）细胞的作用导致细胞分化在表型上互相转换，如NKDC可以分化为NK细胞。Sca-1和c-kit可能是这些细胞在一定条件下的分化和转换的分子基础。　　（4）CD132缺陷滞后BMT小鼠的免疫重建，但最终仍然有效地抑制癌前干细胞介导的肿瘤生长。CD132-/-和CD132+/+骨髓移植的小鼠均只有小部分在免疫重建早期具有抑制癌前干细胞成瘤的能力。但是，移植 CD132-/-骨髓小鼠的肿瘤不但大于移植CD132+/+骨髓小鼠的肿瘤，而且其消退要慢2周，提示CD132-/-骨髓重建免疫系统较CD132+/+骨髓重建免疫系统滞后2周。虽然在CD132-/-BMT小鼠的肿瘤较大，免疫重建滞后，但是一旦重建成功，仍然能够长期、有效地清除癌前干细胞介导的肿瘤。因此，CD132-/-小鼠能够有效地抑制癌前病变。　　（5）癌前干细胞诱导的自发性肿瘤免疫不但具有特异性，而且具有广谱性。BMT重建免疫系统具有完整的广谱自发性抗肿瘤免疫功能。在BMT B6小鼠中接种癌前干细胞系2C4后部分成瘤小鼠瘤块均能在三周内自行消退，观察至第8周均无成瘤。随后再接种不同组织来源的致瘤细胞，包括小鼠淋巴瘤细胞 EL4、肺癌细胞 LLC和黑色素瘤细胞 B16。这些细胞的致瘤能力均受到不同程度的抑制。因此，癌前干细胞激发的自发性肿瘤免疫对不同组织来源的肿瘤细胞均有排斥作用。　　（6）CD4、CD8和NK/NKDC细胞的协同作用是在肿瘤发展晚期抑制肿瘤发展的关键。CD4+和 CD8+ T细胞两者缺陷是癌前干细胞肿瘤发展的根本原因；CD4+T细胞、CD8+T细胞和NKDC三者联合缺陷可加快、加重肿瘤发展；CD4+T细胞抑制肿瘤功能比CD8+T细胞更重要。CD4+T细胞、CD8+T细胞或NK/NKDC单独缺陷不会影响自发性肿瘤免疫抑制或清除癌前干细胞。　　（7）髓样抑制细胞（MDSC）发展与CD4+T细胞和CD8+T细胞或CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK/NKDC联合缺陷有关，而与CD4+T细胞或CD8+T细胞单独缺陷或CD4+T细胞或CD8+T细胞与NK/NKDC双缺陷均无密切关系。因此，CD4+T细胞和CD8+T细胞对MDSC的发展均有关键调控作用，反之亦然。MDSC作为免疫抑制性调节细胞在肿瘤发展中与NK/NKDC细胞和T淋巴细胞的作用是相辅相成的。　　总而言之，NK/NKDC细胞作为自发抗肿瘤免疫的第一道防线可以有效地清除或抑制癌前干细胞。如果NK/NKDC细胞缺陷，T细胞介导的适应性免疫作为抗肿瘤免疫的第二道防线同样可以持续、有效地清除或抑制癌前干细胞。在临床实践中，放疗、化疗导致的不可逆骨髓抑制和免疫系统损伤可以通过骨髓移植恢复。骨髓重建可以有效地重建、恢复自发性抗肿瘤免疫。