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目的观察生命早期氟、砷暴露对仔鼠生长发育、神经反射、空间学习记忆能力以及神经元超微结构及突触超微结构的变化,探究氟、砷暴露对PI3K-mTOR信号转导通路在海马组织和大脑皮质表达的影响。方法将80只SPF级SD大鼠雌雄1:1合笼,观察到阴栓时为雌鼠受孕日,将孕鼠随机分为4组,分别为对照(自来水)组、氟(100 mg/L NaF)染毒组、砷(75mg/L NaAsO2)染毒组和联合(100 mg/L NaF+75 mg/L NaAsO2)染毒组,每组10只。从妊娠第0天至仔鼠出生后21 d(postnatal day 21,PND21),孕鼠经自由饮水方式进行染毒,断乳(PND21)后仔鼠饮用与母鼠相同浓度的染毒溶液继续染毒至PND42。观察仔鼠生长发育情况,检测其神经行为反射指标,采用Morris水迷宫检测PND21和PND42仔鼠的空间学习记忆能力,检测仔鼠脑组织中氟、砷含量,观察仔鼠海马神经元超微结构以及突触超微结构的变化,检测海马神经细胞凋亡率,采用Western blot方法检测海马和大脑皮质组织中mTOR及其磷酸化(pmTOR)、PI3K、AKT及其磷酸化(p-AKT)蛋白的表达水平。结果1与对照组相比PND7-PND35时,氟染毒组和砷染毒组以及PND7-PND42时,联合染毒组仔鼠体重均降低(P<0.05);PND5时砷染毒组以及PND5、PND7和PND10时,氟砷联合染毒组仔鼠平面翻正反射阳性率较低;在PND5和PND6时,氟染毒组以及在PND6时,砷染毒组仔鼠负趋地性阳性率降低,在PND5-PND7时氟砷联合染毒组仔鼠负趋地性阳性率较低(P<0.0083)。2随着训练天数的增加,四组仔鼠逃避潜伏期时间均缩短(P<0.05);与对照组相比,训练第1天时,仅砷染毒组PND21仔鼠的逃避潜伏期较长(P<0.05);训练第11天时,仅联合染毒组PND21仔鼠的逃避潜伏期长于氟染毒组(P<0.05)。训练第4天及第11天时联合染毒组PND21仔鼠首次到达平台时间均较长;训练第4天时砷染毒组PND21仔鼠的目标象限停留时间较短,联合染毒组PND21仔鼠的穿台次数较少(P<0.05)。砷染毒组和联合染毒组PND42仔鼠在训练第1天和第11天的逃避潜伏期时间均长于与对照组和氟染毒组;且联合染毒组PND42仔鼠在训练第2天的逃避潜伏期长于对照组和砷染毒组(P<0.05)。训练第4天时,联合染毒组PND42仔鼠的首次到达平台时间长于对照组和氟、砷染毒组;联合染毒组和氟、砷染毒组PND42仔鼠的目标象限停留时间、穿台次数均少于对照组;训练第11天时,联合染毒组和砷染毒组PND42仔鼠的首次到达平台时间均长于对照组和氟染毒组;联合染毒组和氟、砷染毒组PND42仔鼠的目标象限停留时间均短于对照组(P<0.05)。3透射电镜观察,染毒组仔鼠海马神经元胞体皱缩,细胞器肿胀空化,突触小泡有所减少,突触前后膜有融合现象;与对照组相比,PND21和PND42染毒组仔鼠海马神经元细胞凋亡率均升高,氟砷联合染毒组仔鼠海马神经元细胞凋亡率分别高于氟、砷单独染毒组(P<0.05)。4与对照组相比,PND21时,染毒组仔鼠海马组织和大脑皮质中mTOR和p-mTOR蛋白表达水平均降低;PND42时,砷染毒组和氟砷联合染毒组仔鼠海马组织中mTOR和p-mTOR蛋白表达水平均降低,大脑皮质中各染毒组仅p-mTOR蛋白表达水平低于对照组;氟、砷染毒组以及氟砷联合染毒组仔鼠海马和大脑皮质组织中PI3K和p-AKT蛋白的表达水平均降低,氟砷联合染毒组仔鼠海马和大脑皮质组织中AKT蛋白的表达水平也均降低(P<0.05);与氟染毒组相比,PND21时联合染毒组及PND42时砷染毒组和联合染毒组仔鼠海马组织中AKT蛋白的表达水平均较低(P<0.05)。结论1生命早期氟、砷及其联合染毒能使仔鼠的生长发育、空间学习记忆能力受到损伤。2氟、砷及其联合染毒能损害仔鼠海马神经元细胞形态以及突触结构。3氟、砷及其联合染毒能导致仔鼠海马神经元细胞凋亡率升高。4氟、砷及其联合染毒能够下调仔鼠海马组织和大脑皮质中mTOR及其磷酸化、PI3K、p-AKT蛋白表达水平。5在本次研究中,氟砷联合暴露对仔鼠体重增长、PND42仔鼠空间学习记忆能力、海马神经元细胞凋亡的损害作用较氟、砷单独暴露更为显著。