马钱子(Strychnos nux-vomica L)是常用有毒中药,在传统用药中,马钱子和含马钱子的复方药物临床疗效卓越,通络止痛、散结消肿之功尤为显著。但口服治疗窗窄的问题严重制约了其临床应用。究其原因,这主要与其主要毒性成分士的宁(Strychnine)、马钱子碱(Brucine)等生物碱同时也是主要药效成分有关。现代研究表明,马钱子碱是马钱子生物碱中药理活性较高的主要成分,且毒性远低于士的宁。因此,将马钱子碱开发成使用方便、作用持久、安全有效的透皮给药制剂有着非常重要的临床意义。为此本文详细做了马钱子碱的处方前研究,包括不同pH值下的油水分配系数、不同pH值下的透皮吸收性质、药物的血浆蛋白结合率等；考察并优选了亲脂性和亲水性两种基质的贴剂制备工艺,并对两种基质的贴剂体外透皮性能进行了比较；采用热板法、扭体法进行了贴剂的镇痛药效学研究；并在此基础之上,选用有效剂量进行了药物动力学的研究,比较了静脉给药和经皮给药的不同药动学行为。为今后这一新药的进一步研究开发提供了有力的科学依据。马钱子碱体外经皮吸收性质的研究表明,在pH值分别为5,6,7.4,8,9时,马钱子碱的油水分配系数为0.04,0.25,3.59,11.02,26.05；体外经皮吸收的单位面积累积透过总量分别为：(125.08±11.29),(156.957±12.086),(140.442±18.011),(154.696±12.612),(166.412±5.469)μg·cm-2;累积透过百分率分别为：(56.785±7.825)%,(71.258±5.46)%,(63.760±8.176)%,(70.232±5.72)%,(75.551±2.48)%；透皮速率为：29.505,29.245,25.674,30.261,45.147μg·cm-2·h-1。可见随着pH值的增大,油水分配系数、单位面积透过量、透过百分率和透皮速率总体趋势随之增加。值得注意的是,在pH为9时,油水分配系数和透皮速率差异显著(p<0.01),但累计透过百分率无显著性差异。说明在pH值大于药物解离常数的情况下,油水分配系数随之显著增大,药物更易透过人体皮肤表面的亲脂性角质层,因此透皮速率也大大增加。但在相同上样量的情况下,药物的累积透过量并无显著增加,这可能与皮肤两侧的药物浓度差固定有关。马钱子碱在高、中、低3个血药质量浓度的血浆蛋白结合率呈现非质量浓度依赖性,结合率在59%左右,属中等强度的蛋白结合率。本文考察了油酸、吐温-80、Azone、二甲基亚砜、乙醇等五种促渗剂对马钱子碱溶液的促渗作用,结果表明大部分促渗剂对马钱子碱溶液的体外透过性能均有不同程度的提高,促渗性能依次为Azone>乙醇>二甲基亚砜>吐温-80>油酸,其中Azone促渗效果最为显著,与空白组相比,经皮吸收速度(力提高近4倍,单位面积透过量(Q)提高2.58倍。本文选用L9(34)正交实验表对透皮贴剂进行了处方的优化。以贴剂的外观性状和累积渗透量为综合考察指标,其中贴剂的外观形状又包括均匀性、可涂展性、粘度、剥离强度等,进行综合打分。亲脂性基质贴剂的优选结果为：压敏胶(E100)：增塑剂(癸二酸二丁酯)：交联剂(丁二酸)=10：4：1,加25%增粘剂PEG400、3%促透剂氮酮；亲水性基质贴剂的优选结果为：羧甲基纤维素钠(CMC-Na):聚乙烯醇(PVA)：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30：甘油=2：3：1：1.5,加3%促渗剂氮酮。(基质的浓度分别为CMC-Na:6.67%,PVA：20%,PVP：100%)。对两种基质的贴剂透皮性能的对比表明：亲脂性基质贴剂呈现先快后慢的释药特点,6h基本已经释药完全,对透皮曲线做切线得出释药速率Q=59.626t-0.436,释药过程符合Higuchi方程(R2=0.902)；而亲水性基质贴剂在24h内,呈现出持续恒速的释药特点,Q=5.2504t-0.6844(R2=0.994),更符合零级释药过程。因此,亲水性基质贴剂能够达到持续、恒速、缓慢释药的要求,保证体内血药浓度的平稳,更符合制备马钱子碱透皮贴剂的要求。本文采用热板法对亲水性基质贴剂所做的药效学镇痛实验表明：给药组在60,120,240mg·kg-1这低、中、高三个剂量下,呈现出良好的剂量依赖性,由时辰-效应图可见,6h时各组镇痛效应达到最大值,其中高剂量的镇痛百分率达到约120%,与阳性药云南白药贴镇痛效应相当。由扭体法可以看出,与赋形剂组相比,在60,120,240mg·kg-1这低、中、高三个给药剂量下,中剂量和高剂量均表现出良好的扭体抑制作用,镇痛百分率均大于50%(P<0.01),而低剂量无明显的抑制作用(p>0.05)本文还进行了马钱子碱溶液静脉注射和马钱子碱亲水性基质贴剂的药物动力学研究。通过DAS2.0软件的数据处理可以看出,MRT值分别为49.12min和451.89min,马钱子碱贴剂的MRT延长了近10倍,绝对生物利用度达到34.76%。与静脉注射相比,马钱子碱以贴剂的方式给药,经皮给药后的血药浓度峰值显著降低且更加平稳,并能维持相当长的时间,非常有利于马钱子碱在发挥疗效的同时显著降低毒性,也在一定程度上证实了经皮途径给药是避免马钱子碱毒性反应有效手段的推测。