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背景：
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是女性常见的内分泌代谢紊乱性疾病,育龄期女性发病率约为6％-21％,临床表现呈高度异质性,主要表现为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症或临床表现、不孕和代谢功能异常等。PCOS是女性排卵障碍最常见的原因,近年来随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的发展,体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)技术被广泛应用,因此在治疗前预测患者IVF-ET的结局成为临床医师关注的热点。卵巢储备试验(ovarian reserve test,ORT)是预测ART结局的重要手段,而抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone,AMH)被认为是能够反映卵巢储备(ovarian reserve,OR)的较早且敏感的指标。AMH主要由卵巢内的窦前卵泡及小窦卵泡的颗粒细胞(granulosa cells,GCs)分泌,在卵泡形成过程中起重要作用。近几年,研究发现血清AMH水平在不同表型PCOS人群中升高程度不等,不同表型PCOS个体间的差异导致卵巢在控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)中反应不同,进而影响辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)结局。研究血清AMH水平与PCOS不同表型的相关性可能有助于减少卵巢过度刺激综合征(the ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)及卵巢低反应等不良反应的发生,获得理想的助孕结局。
目的：
为了临床医生在ART前给不同表型PCOS患者制定个体化治疗方案、妊娠后随访、优化助孕治疗结局,本文旨在探讨AMH在不同表型PCOS患者助孕治疗中的价值。
方法：
本研究对2017年1月.2018年7月于山东大学附属生殖医院门诊行第1周期IVF/卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治疗的6732例患者的临床数据进行了回顾性分析。按照PCOS鹿特丹标准将研究对象分为PCOS组及对照组,其中PCOS组按照不同表型分为PCOS-A组(HA+OA+PCO)、PCOS-B组(HA+OA)、PCOS-C组(HA+PCO)和PCOS.D组(OA+PCO)4个亚组。收集所有患者IVF/ICSI周期的基线资料、卵巢反应及妊娠结局的相关数据。比较PCOS不同表型组的血清AMH水平、卵巢反应、妊娠结局,分析AMH水平与PCOS3个诊断依据的关系、影响不同表型PCOS妊娠结局的主要因素、AMH水平对不同表型PCOS妊娠结局的影响。
结果：
不同表型PCOS的发病率从高到低依次为：PCOS-D(OA+PCO)、PCOS-A(HA+OA+PCO)、PCOS-C(HA+PCO)、PCOS-B(HA+OA)。
(1)不同表型PCOS组间比较
PCOS4个表型组的血清AMH水平、基础LH、LH/FSH、血清总睾酮(To)明显高于对照组,其中以PCOS.A组最高(P＜0.05)。PCOS不同表型组的血清AMH水平从高到低依次为：PCOS-A(12.35+6.03ng/mL)、D(9.37±4.80ng/mL)、C(8.86±4.37ng/mL)、B(7.05±3.91ng/mL)组。PCOS患者血清AMH水平与其3个诊断依据的相关性：
在PCOS组中,血清AMH水平与HA、PCO呈显著正相关,其中,与HA的相关性强于PCO,而与OA无明显相关性。
(2)不同表型PCOS卵巢反应的比较
PCOS-A、C、D组的促性腺激素(Gn)启动量及总量低于对照组及PCOS-B组(P＜0.05);PCOS-A、C组的HCG日直径之14mm卵泡数、HCG日E2水平、获卵数明显高于PCOS-B、D组及对照组(P＜0.05)。PCOS-C组的优质胚胎总数明显高于PCOS-D组及对照组(P＜0.05)。
(3)AMH在不同表型PCOS组预测周期取消率
血清AMH仅在PCOS.A组和PCOS-D组可预测周期取消率(P＜0.05),而在PCOS-B、C组不能预测周期取消率(P＞0.05)。在PCOS-A组中,预测周期取消率的AMH最佳临界值为10.438ng/ml(敏感度为66.8％、特异性为65.1％);在PCOS.D组中,预测周期取消率的AMH最佳临界值为8.637ng/ml(敏感度为58.2％、特异性为61.4％)。
(4)不同表型PCOS组与对照组间AMH及妊娠结局的比较
PCOS组的AMH、生化妊娠率、着床率、临床妊娠率(CPR)、早产率均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。PCOS组的异位妊娠率、流产率、活产率(LBR)高于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。PCOS4个亚组和对照组间在周期取消率、2PN数、受精率、移植胚胎数、移植优质胚胎数、着床率方面差异有统计学意义(P＜0.05),在生化妊娠率、CPR、异位妊娠率、流产率、早产率和LBR方面无明显统计学差异(P＞0.05)。
(5)不同表型PCOS组LBR的主要影响因素
PCOS-A组LBR的主要影响因素是用药方案(OR=3.040,P=0.012)和HCG量(OR=0.960,P=0.015);PCOS.B组LBR的主要影响因素是FBG(OR=0.140,P=0.048);PCOS.C组LBR的主要影响因素是FBG(OR=0.960,P=0.025)和To水平(OR=0.830,P=0.012);PCOS-D组LBR的主要影响因素是HCG日子宫内膜厚度(OR=1.225,P=0.000)、HCG日E2水平(OR=1.021,P=0.028)、移植胚胎数(OR=1.804,P=0.012)、冷冻胚胎数(OR=1.119,P=0.043)。
(6)血清AMH水平对不同表型PCOS妊娠结局的影响
血清AMH水平仅对PCOS-B、D组的早产率有影响。在PCOS-B组中,血清AMH水平是早产的保护性因素(OR=0.575,P=0.042);在PCOS-D组中,血清AMH水平是早产的危险性因素(OR=1.115,P=0.009)。
结论：
1.PCOS不同表型发病率从高到低依次为：PCOS-D(OA+PCO)、A(HA+OA+PCO)、C(HA+PCO)、B(HA+OA),不同表型的血清AMH水平在从高到低依次为：PCOS-A、D、C、B。
2.在PCOS女性中,血清AMH水平与HA、PCO呈显著正相关,其中,与HA的相关性强于PCO,而与OA无明显相关性。
3.血清AMH水平仅可预测PCOS-A、D表型的周期取消率,但敏感度及特异度较低。
4.存在HA和PCO的PCOS-A、C表型的卵巢反应优于其他表型组,所需Gn量较少。虽然不同表型PCOS间的妊娠结局无明显差异,但存在HA和OA的PCOS-A、B表型的流产率和早产率较高。高水平AMH在PCOS-D表型中有增加早产率的倾向,应加强此类人群妊娠后的密切随访,以降低早产的发生率。
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是女性常见的内分泌代谢紊乱性疾病,育龄期女性发病率约为6％-21％,临床表现呈高度异质性,主要表现为稀发排卵或无排卵、高雄激素血症或临床表现、不孕和代谢功能异常等。PCOS是女性排卵障碍最常见的原因,近年来随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的发展,体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)技术被广泛应用,因此在治疗前预测患者IVF-ET的结局成为临床医师关注的热点。卵巢储备试验(ovarian reserve test,ORT)是预测ART结局的重要手段,而抗苗勒管激素(anti-Mtillerian hormone,AMH)被认为是能够反映卵巢储备(ovarian reserve,OR)的较早且敏感的指标。AMH主要由卵巢内的窦前卵泡及小窦卵泡的颗粒细胞(granulosa cells,GCs)分泌,在卵泡形成过程中起重要作用。近几年,研究发现血清AMH水平在不同表型PCOS人群中升高程度不等,不同表型PCOS个体间的差异导致卵巢在控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)中反应不同,进而影响辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)结局。研究血清AMH水平与PCOS不同表型的相关性可能有助于减少卵巢过度刺激综合征(the ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)及卵巢低反应等不良反应的发生,获得理想的助孕结局。
目的：
为了临床医生在ART前给不同表型PCOS患者制定个体化治疗方案、妊娠后随访、优化助孕治疗结局,本文旨在探讨AMH在不同表型PCOS患者助孕治疗中的价值。
方法：
本研究对2017年1月.2018年7月于山东大学附属生殖医院门诊行第1周期IVF/卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治疗的6732例患者的临床数据进行了回顾性分析。按照PCOS鹿特丹标准将研究对象分为PCOS组及对照组,其中PCOS组按照不同表型分为PCOS-A组(HA+OA+PCO)、PCOS-B组(HA+OA)、PCOS-C组(HA+PCO)和PCOS.D组(OA+PCO)4个亚组。收集所有患者IVF/ICSI周期的基线资料、卵巢反应及妊娠结局的相关数据。比较PCOS不同表型组的血清AMH水平、卵巢反应、妊娠结局,分析AMH水平与PCOS3个诊断依据的关系、影响不同表型PCOS妊娠结局的主要因素、AMH水平对不同表型PCOS妊娠结局的影响。
结果：
不同表型PCOS的发病率从高到低依次为：PCOS-D(OA+PCO)、PCOS-A(HA+OA+PCO)、PCOS-C(HA+PCO)、PCOS-B(HA+OA)。
(1)不同表型PCOS组间比较
PCOS4个表型组的血清AMH水平、基础LH、LH/FSH、血清总睾酮(To)明显高于对照组,其中以PCOS.A组最高(P＜0.05)。PCOS不同表型组的血清AMH水平从高到低依次为：PCOS-A(12.35+6.03ng/mL)、D(9.37±4.80ng/mL)、C(8.86±4.37ng/mL)、B(7.05±3.91ng/mL)组。PCOS患者血清AMH水平与其3个诊断依据的相关性：
在PCOS组中,血清AMH水平与HA、PCO呈显著正相关,其中,与HA的相关性强于PCO,而与OA无明显相关性。
(2)不同表型PCOS卵巢反应的比较
PCOS-A、C、D组的促性腺激素(Gn)启动量及总量低于对照组及PCOS-B组(P＜0.05);PCOS-A、C组的HCG日直径之14mm卵泡数、HCG日E2水平、获卵数明显高于PCOS-B、D组及对照组(P＜0.05)。PCOS-C组的优质胚胎总数明显高于PCOS-D组及对照组(P＜0.05)。
(3)AMH在不同表型PCOS组预测周期取消率
血清AMH仅在PCOS.A组和PCOS-D组可预测周期取消率(P＜0.05),而在PCOS-B、C组不能预测周期取消率(P＞0.05)。在PCOS-A组中,预测周期取消率的AMH最佳临界值为10.438ng/ml(敏感度为66.8％、特异性为65.1％);在PCOS.D组中,预测周期取消率的AMH最佳临界值为8.637ng/ml(敏感度为58.2％、特异性为61.4％)。
(4)不同表型PCOS组与对照组间AMH及妊娠结局的比较
PCOS组的AMH、生化妊娠率、着床率、临床妊娠率(CPR)、早产率均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。PCOS组的异位妊娠率、流产率、活产率(LBR)高于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。PCOS4个亚组和对照组间在周期取消率、2PN数、受精率、移植胚胎数、移植优质胚胎数、着床率方面差异有统计学意义(P＜0.05),在生化妊娠率、CPR、异位妊娠率、流产率、早产率和LBR方面无明显统计学差异(P＞0.05)。
(5)不同表型PCOS组LBR的主要影响因素
PCOS-A组LBR的主要影响因素是用药方案(OR=3.040,P=0.012)和HCG量(OR=0.960,P=0.015);PCOS.B组LBR的主要影响因素是FBG(OR=0.140,P=0.048);PCOS.C组LBR的主要影响因素是FBG(OR=0.960,P=0.025)和To水平(OR=0.830,P=0.012);PCOS-D组LBR的主要影响因素是HCG日子宫内膜厚度(OR=1.225,P=0.000)、HCG日E2水平(OR=1.021,P=0.028)、移植胚胎数(OR=1.804,P=0.012)、冷冻胚胎数(OR=1.119,P=0.043)。
(6)血清AMH水平对不同表型PCOS妊娠结局的影响
血清AMH水平仅对PCOS-B、D组的早产率有影响。在PCOS-B组中,血清AMH水平是早产的保护性因素(OR=0.575,P=0.042);在PCOS-D组中,血清AMH水平是早产的危险性因素(OR=1.115,P=0.009)。
结论：
1.PCOS不同表型发病率从高到低依次为：PCOS-D(OA+PCO)、A(HA+OA+PCO)、C(HA+PCO)、B(HA+OA),不同表型的血清AMH水平在从高到低依次为：PCOS-A、D、C、B。
2.在PCOS女性中,血清AMH水平与HA、PCO呈显著正相关,其中,与HA的相关性强于PCO,而与OA无明显相关性。
3.血清AMH水平仅可预测PCOS-A、D表型的周期取消率,但敏感度及特异度较低。
4.存在HA和PCO的PCOS-A、C表型的卵巢反应优于其他表型组,所需Gn量较少。虽然不同表型PCOS间的妊娠结局无明显差异,但存在HA和OA的PCOS-A、B表型的流产率和早产率较高。高水平AMH在PCOS-D表型中有增加早产率的倾向,应加强此类人群妊娠后的密切随访,以降低早产的发生率。