研究背景术后谵妄(Postoperative delirium,POD)是一种急性精神错乱状态,由继发于全身性系统紊乱的基础神经元活动调节障碍引起,以意识波动、注意力不集中、思维混乱以及意识水平改变为典型特征,是谵妄的一种亚型,是手术后常见的中枢神经系统并发症,多见于术后1～3天。不管是内科患者还是外科手术患者,谵妄都会导致住院时间延长、病死率升高、住院费用增加,甚至会影响远期认知功能和生存状态,给患者和家庭带来严重的影响和沉重的经济负担。尽管术后谵妄是一个非常普遍的问题,但其发病机制至今仍不十分清楚。Inouye等指出,谵妄是一个多因素的综合征,是在患者易感素质的基础上,与住院和手术有关的多种促发因素共同作用导致的。这些因素包括:电解质代谢紊乱、服用精神药物史、躯体活动受限、营养不良、脱水、感染、留置导尿管及其它医源性因素等。老年手术患者诱发谵妄的术前危险因素,包括年龄、合并症、视力受损、认知功能损害,抑郁症状、酗酒及功能状态低下等。而术中、术后多种因素,如麻醉药物、手术创伤、术后疼痛及睡眠紊乱等也可成为谵妄的诱因。针对高危患者和可纠正的促发因素进行早期预防,可以降低谵妄的发生率,缩短谵妄的持续时间,因此早期预防被认为是最有效的降低谵妄发生的手段。近年来,人们提出了几种不同的机制来试图解释术后谵妄的发展。这包括神经炎症、神经递质失调、脑血流减少、血脑屏障破坏和氧化应激等。胆碱能系统是人体重要的神经通路,Cerejeira J等报道术前血清胆碱酯酶活性降低可以作为老年人术后谵妄的预测因子。而2017年John M等则研究发现谵妄与非谵妄患者的术后胆碱酯酶活性没有差异。现阶段对于血清胆碱酯酶活性与术后谵妄的相关性研究较少,且缺乏中国老年人群的资料。现阶段术后谵妄的遗传易感性研究较少,文献报道涉及的基因仅有ApoE、5-HTR及NMDAR,并且在这些研究之间,结果存在一些冲突。人类AChE和BChE的遗传变异确实存在,但功能突变的缺失仅在BCHE基因中被发现。最常见的BCHE变异为Ala567Thr(A539T),或称为K变异,即单核苷酸多态性(rs1803274)由G转换为A,导致第539位氨基酸由丙氨酸变为苏氨酸,从而使酶活性下降约33%。由于术后谵妄是多种易感因素和诱发因素共同作用的结果,所以首先要针对这些危险因素进行相应的干预。2016版中华医学会老年医学分会《老年患者术后谵妄防治中国专家共识》认为疼痛和睡眠剥夺是术后谵妄常见的诱发因素,要求对任何怀疑有疼痛的患者都要控制疼痛,同时要避免治疗不足或过度治疗;要尽可能保证患者的夜间睡眠,避免睡眠剥夺。第一部分老年全麻非心脏手术患者术后谵妄的危险因素分析目的:研究老年全麻非心脏手术患者术后谵妄的发病情况,分析老年患者术后谵妄的危险因素。方法:选择2014年1月至2016年1月在山东省立医院全麻下行非心脏手术术后转入外科重症监护室(Surgical intensive care unit,SICU)的老年患者206例,记录其年龄、性别、饮酒史、基础疾病史(高血压、糖尿病、冠心病史)等术前信息,手术方式、术中用药、手术时间、术中出血量等术中信息,术后信息包括转入SICU时的血压、心率、急性生理与慢性健康评分(APACHE II)、术后镇痛模式及药物、机械通气时间等。应用躁动镇静评分(RASS)每日3次评估患者的精神状态,应用ICU谵妄诊断的意识状态评估法(CAM-ICU),每日评估患者2次,评估是否发生术后谵妄,采用SPSS 22.0软件包进行统计学处理,分析老年全麻非心脏手术患者术后谵妄危险因素。结果:206名患者中,有46名发生了谵妄,术后谵妄的发生率为22.3%,单因素分析显示:谵妄的发生与年龄、APACHE II评分有相关性,与性别、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病史及手术时间、机械通气时间无明显相关性。Logistic多因素回归分析显示,年龄、APACHE II评分是老年全麻非心脏手术术后谵妄的高危因素。结论年龄、APACHE II评分是老年全麻非心脏手术术后谵妄的危险因素,性别与术后谵妄的发生无关,基础疾病史、饮酒史、麻醉方式、手术时间、机械通气时间等与谵妄的关系不确定,需进行进一步研究来确定。需重视这些危险因素,来对术后谵妄的发生进行预测和早期预防及治疗。第二部分血清胆碱酯酶活性与老年全麻非心脏手术术后谵妄的相关性分析目的:探讨血清乙酰和丁酰胆胆碱酯酶活性与老年全麻非心脏手术术后谵妄的相关性。方法:使用第一部分采集的静脉血血清标本,应用南京建成公司试剂盒按照操作说明检测乙酰胆碱酯酶(AChE)及丁酰胆碱酯酶(BChE)的活性。采用SPSS 22.0软件包进行统计学进行处理,应用单因素分析和多因素分析Logistic回归分析,探讨术后谵妄与血清胆碱酯酶活性的关系。结果:单因素分析:谵妄组血清两种胆碱酯酶(AChE、BChE)活性均明显低于非谵妄组(P<0.05)。以老年全麻非心脏手术是否发生术后谵妄为因变量,以单因素分析结果中差异有统计学意义的指标(年龄、APACHE II评分、胆碱酯酶活性)为自变量,进行多因素Logistic回归分析。结果表明将血清乙酰及丁酰胆碱酯酶活性分别作为自变量纳入Logistic回归时,两者均是术后谵妄的独立危险因素(P<0.05)。结论:重视血清乙酰及丁酰胆碱酯酶活性的测定,胆碱酯酶可以作为术后谵妄发生的预测因子。第三部分 丁酰胆碱酯酶基因K变异与老年全麻非心脏手术术后谵妄的相关性研究目的:探讨丁酰胆碱酯酶(butyrocholinesterase,BChE)基因K变异与老年全麻非心脏手术术后谵妄的关系。方法:采用连续入组方法,将2014年1月至2016年12月山东省立医院100例老年全麻非心脏手术术后谵妄患者纳入谵妄组(包含第一、二部分的46例),108例非谵妄患者纳入非谵妄组,采用聚合酶链反应(PCR)及直接测序法测定BCHE基因K变异基因型,并分析BCHE不同基因型与BChE活性的相关性。结果:谵妄组与非谵妄组BCHE基因型及等位基因分布无显著差异(P>0.05)。不同基因型BChE活性组内比较差异无显著性(P>0.05)。结论:虽然BChE的活性在谵妄组明显低于非谵妄组,但其酶活性的降低并不是有BCHE基因K变异所引起。BCHE基因K变异与老年全麻非心脏手术术后谵妄无明显相关性。第四部分右美托咪定联合羟考酮对老年全麻非心脏手术术后谵妄的作用目的:探讨右美托咪定及右美托咪定联合羟考酮强化镇痛策略对老年全麻非心脏手术术后擔妄的影响。方法:选取2017年3月至2017年8月在山东省立医院行择期全麻下非心脏手术并术后转入SICU的老年患者共212例。其中40例患者被排除或退出实验,最终有172例患者纳入统计分析,其中右美托咪定组(A组)58例,右美托咪定联合羟考酮组(B组)59例,传统治疗组(C组)55例。A组给予右美托咪定夜间辅助睡眠,应用方案为:起始负荷剂量1.Oμg/kg·h-1维持1小时,后根据镇静效果调整用量,镇静深度维持在RASS评分-2～+1分;B组给予右美托咪定0.(μg/kg h-1维持1小时,后根据镇静效果调整用量,同时加强镇痛管理,严格控制其静息和运动数字化疼痛评分(NRS)均≤4分,采用的镇痛药物为盐酸羟考酮注射液,应用方法为:爆发痛给予负荷剂量2-3mg静脉推注,维持剂量1-2mg/h;C组除给予自控镇痛泵镇痛外,不给予其他处理。主要观察指标:采用CAM-ICU法每日评估2次,评估患者谵妄的发生率及持续时间,观察至术后72小时。次要观察指标:患者术后疼痛情况,术后第1～3天的NRS评分、镇静评分(RASS)、血压、心率、Sp02。记录患者对术后镇痛效果的总体满意度,分为非常满意、满意、不满意、非常不满意四个等级,其中非常满意和满意总体定为满意,不满意和非常不满总体定为不满意,同时记录恶心呕吐、寒战、心动过缓、低血压、呼吸抑制等不良反应的发生率。结果:三组患者在性别、年龄、身高、体重、手术时间及失血量方面差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。术后3天内A组有8例患者发生了谵妄(13.8%),平均持续时间0.8±0.3d;B组有6例患者发生了谵妄(10.2%),平均持续时间0.7±0.4d;C组有13例患者发生了谵妄(23.6%),平均持续时间2.0±0.9d。与C组比较,A组和B组的谵妄发生率及持续时间明显降低(P<0.05),A组与B组之间对比差异无统计学意义(P>0.05)。C组有6例患者由于中重度疼痛要求加用镇痛药物退出观察,A组和B组患者术后各时间点的NRS评分明显低于C组,差异均有统计学意义(P<0.05),说明其疼痛控制效果明显优于传统组;A组与B组患者术后每天NRS评分的差异均无统计学意义(P>0.05);对术后镇痛的总体满意度,A组和B组明显优于C组(P<0.05),A组和B组之间差异无统计学意义(P>0.05),但B组非常满意的数量要多于A组(34 VS 48,P<0.05)。A组有2例患者因低血压停用右美托咪定而退出观察。入组患者中,A组有4例患者发生血压降低,3例患者心动过缓,B组和C组分别1例患者发生心动过缓,所有患者经过药物减量或补液等治疗均得到缓解,三组在恶心呕吐、寒战、呼吸抑制等不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。结论:应用右美托咪定联合羟考酮强化镇痛可降低全麻非心脏手术术后谵妄的发生率及持续时间,短期小剂量应用羟考酮不会增加术后谵妄的发生率。与单独应用右美托咪定相比,小剂量右美托咪定联合羟考酮强化镇痛策略,在得到相同效果的同时带来更少的不良反应和并发症,值得在术后镇痛镇静的临床应用中进行推广。