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目的:初步探讨SLC22A1基因、SLC22A2基因、SLC47A1基因、SLC47A2基因和ATM基因多态性对二甲双胍治疗2型糖尿病患者效果及不良反应的影响。 方法:应用单碱基延伸法,对完成基线特征调查的93例初诊2型糖尿病患者,观察单用二甲双胍疗效及不良反应的同时进行SLC22A1、SLC22A2、SLC47A1、SLC47A2和ATM基因位点多态性分型。临床观察:服用二甲双胍500mg-1500mg/天,连续60天,检测用药前、后相关糖尿病指标的变化情况及不良反应,利用高效液相色谱法检测二甲双胍血药浓度。其中82例完成最终随访。分析上述6个SNP位点基因多态性与二甲双胍治疗前后相关糖代谢指标变化和不良反应发生的关系。 结果: 1.T2DM患者SLC22A1 rs628031多态性对二甲双胍疗效的影响 rs628031基因多态性与二甲双胍治疗后空腹血糖变化水平有关, GA/AA基因型比GG基因型第30天和第60天空腹血糖下降程度分别多0.094(95%CI:-0.182,-0.006)&0.125(95%CI:-0.230,-0.020),差异有统计学意义(P=0.036&0.019)。rs628031基因多态性与二甲双胍治疗后空腹胰岛素变化水平有关,GA/AA基因型比GG基因型空腹胰岛素增加幅度多0.228(95%CI:0.018,0.437),差异有统计学意义(P=0.033)。rs628031基因多态性与二甲双胍治疗后β细胞功能指数变化水平有关,GA/AA基因型比GG基因型β细胞功能指数增加幅度多0.444(95%CI:0.134,0.755),差异有统计学意义(P=0.005)。带有rs628031 GA/AA基因型的患者疗效优于GG基因型患者。 2.T2DM患者SLC22A1 rs622342多态性对二甲双胍疗效的影响 rs622342基因多态性与二甲双胍治疗后空腹血糖变化水平有关, AC基因型比AA基因型第60天空腹血糖下降程度多0.147(95%CI:-0.256,-0.038),差异有统计学意义(P=0.008)。rs622342基因多态性与二甲双胍治疗后糖化血红蛋白变化水平有关,AC基因型比AA基因型糖化血红蛋白下降程度多0.114(95%CI:-0.196,-0.032),差异有统计学意义(P=0.006)。rs622342基因多态性与二甲双胍治疗后β细胞功能指数变化水平有关,AC基因型比AA基因型β细胞功能指数增加幅度多0.469(95%CI:0.140,0.798),差异有统计学意义(P=0.005)。带有rs622342 AC基因型的患者疗效优于AA基因型患者。 3.T2DM患者SLC22A2 rs316019多态性对二甲双胍疗效的影响 rs316019基因多态性与二甲双胍治疗后空腹胰岛素变化水平有关,CC基因型比AC基因型空腹胰岛素增加幅度多0.126(95%CI:0.018,0.438),差异有统计学意义(P=0.034)。rs316019基因多态性与二甲双胍血药浓度变化水平有关,CC基因型比AC基因型血药浓度变化幅度多0.275(95%CI:-0.523,-0.028),差异有统计学意义(P=0.029)。rs316019 CC基因型的患者比AC基因型患者应用二甲双胍可获得较高血药浓度从而疗效较高。 4.T2DM患者SLC47A1 rs2289669多态性对二甲双胍疗效的影响 rs2289669 AG基因型比GG/AA基因型胰岛素抵抗指数增加幅度多0.274(95%CI:0.03,0.540),差异有统计学意义(P=0.048)。 5.T2DM患者SLC47A2 rs12943590多态性对二甲双胍疗效的影响 rs12943590基因多态性与二甲双胍治疗后空腹血糖变化水平有关, AA基因型比GG基因型第30天和第60天空腹血糖下降幅度分别多0.129(95%CI:-0.256,-0.003)&0.147(95%CI:-0.256,-0.038),差异有统计学意义(P=0.045&0.008)。rs12943590基因多态性与二甲双胍治疗后空腹胰岛素变化水平有关,AG基因型比GG基因型空腹胰岛素下降幅度多0.273(95%CI:-0.502,-0.045),差异有统计学意义(P=0.019)。rs12943590基因多态性与二甲双胍治疗后胰岛素抵抗指数变化水平有关,AG基因型比GG基因型胰岛素抵抗指数下降幅度多0.323(95%CI:-0.560,-0.086),差异有统计学意义(P=0.008) AA基因型比GG基因型胰岛素抵抗指数下降幅度多0.364(95%CI:-0.683,-0.044),差异有统计学意义(P=0.026)。 6.T2DM患者ATM rs11212617多态性对二甲双胍疗效的影响 rs11212617基因多态性与二甲双胍治疗后空腹血糖变化水平有关,AC基因型比AA基因型第30天和第60天空腹血糖下降幅度分别多0.214(95%CI:-0.256,-0.003)&0.260(95%CI:-0.395,-0.125),差异有统计学意义(P均<0.001)。rs11212617基因多态性与二甲双胍治疗后β细胞功能指数变化水平有关, AC基因型比AA基因型β细胞功能指数增加幅度多0.570(95%CI:0.146,0.994),差异有统计学意义(P=0.008)。带有rs11212617 AC基因型的患者疗效优于AA基因型患者。 7.T2DM患者基因多态性对二甲双胍不良反应的影响 6个SNP位点基因多态性与二甲双胍不良反应无关(P>0.05)。亚组分析发现, rs628031 GG基因型组与GA/AA基因型组在二甲双胍高剂量组不良反应发生率存在差异, GA/AA基因型增加不良反应发生的风险(P<0.05)。 结论: 1.初诊2型糖尿病患者SLC22A1 rs628031、SLC22A1 rs622342、SLC47A2 rs12943590、ATM rs11212617位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后空腹血糖水平变化有关。 2.初诊2型糖尿病患者SLC22A1 rs622342位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后糖化血红蛋白水平变化有关。 3.初诊2型糖尿病患者SLC22A1 rs628031、SLC22A2 rs316019、SLC47A2 rs12943590位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后空腹胰岛素水平变化有关。 4.初诊2型糖尿病患者SLC47A1 rs2289669、SLC47A2 rs12943590位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后胰岛素抵抗水平变化有关。 5.初诊2型糖尿病患者SLC22A1 rs628031、SLC22A1 rs622342、ATM rs11212617位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后β细胞功能水平变化有关。 6.诊2型糖尿病患者SLC22A2 rs316019位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后血药浓度水平有关。 7.诊2型糖尿病患者SLC22A1 rs628031位点多态性可能与二甲双胍单药治疗后不良反应的发生有关,GA/AA基因型在高剂量时增加不良反应发生的风险。