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阿尔兹海默症(AD)是一种机体神经元和结构逐渐恶化的神经退行性疾病。患者由轻度记忆损失和认知障碍发展到后期记忆严重丧失和无自主行为能力,严重影响了个人生活质量,并给家庭和社会带来极大的精神、经济压力。AD的发病机制较为复杂,主要包括β淀粉样蛋白沉积,Tau蛋白过度磷酸化和氧化应激等一系列关联反应,同时伴有其他如神经元丢失、线粒体功能障碍、神经炎症等事件。因此,目前尚未找到能够治愈AD或改变其病程发展的方案。本文首先介绍了一种介孔纳米硒构建的逐级释放递药体系,实现了多靶点协同治疗,有效改善了AD小鼠的学习记忆能力。药物透过血脑屏障(BBB)是治疗AD的关键,在此基础上,本文又设计合成了一种新材料:硒量子点(SeQDs),利用其小尺寸效应提高BBB透过率,并能够延缓和减轻AD模型鼠的发病和神经损伤,起到了神经保护作用。本文分为以下三个章节:第一章:首先简述了AD的症状及其病理特征,并介绍AD的病理机制主要包括Aβ毒性假说,炎症假说和Tau蛋白过度磷酸化假说等。接着重点探讨了AD药物克服血脑屏障(BBB)的方法和进展,现有治疗策略和纳米药物的应用前景。最后,阐述本研究的选题意义和目的。第二章:多成因的复杂病理机制严重限制了AD药物的发展,关键是不能同时满足精确靶向、药物控制释放以及针对AD的发病机制进行多途径协同治疗。在此,我们设计合成了基于冰片(Bor)靶体、β环糊精(β-CD)纳米阀(Fc-β-CD)和负载白藜芦醇(Res)的新型介孔纳米硒(MSe)逐级释放递送系统(MSe-Res/Fc-β-CD/Bor)用于高效治疗AD。MSe-Res/Fc-β-CD/Bor在体内运输中经血液和细胞内酯酶作用,实现Bor的一级释放,促使纳米体系透过血脑屏障(BBB)并迅速积累在脑部。随后在病变部位,通过氧化还原响应控制纳米阀(Fc-β-CD)开放,二级释放Res。此外,MSe-Res/Fc-β-CD/Bor不仅能够降低脑内Aβ斑块、减少Aβ聚集引起的炎症反应和Tau蛋白过度磷酸化,还能够保护神经细胞并改善AD小鼠记忆障碍,实现了多途径协同治疗作用。这些结果表明MSe-Res/Fc-β-CD/Bor是治疗神经退行性疾病AD的潜在药物。第三章:血脑屏障阻碍了大部分药物进入大脑,因此安全有效的穿过BBB是治疗AD的关键。研究表明,量子点由于其体积小、溶解性好、比表面积大、成本低,是一种很有前景的纳米药物材料。基于上述背景,我们设计合成了一种新型材料:硒量子点(SeQDs),可快速透过BBB,帮助细胞清除Aβ聚集体,保护细胞免受Aβ诱导的神经毒性损伤。研究表明,SeQDs不仅对于已经形成的Aβ聚集体表现出了良好的降解能力,同时能有效抑制Aβ聚集,预防炎症反应,维持细胞内活性氧水平。此外,通过构建两种AD模型鼠,一方面证明SeQDs能够预防AD模型鼠脑内炎症反应的发生和神经元损伤,延缓AD的发病进程。另一方面,SeQDs还可以明显改善已患病AD模型鼠的认知水平,因此SeQDs可能是一种潜在预防和治疗AD的药物。