背景;组蛋白去乙酰化酶家族在肿瘤的发生发展中起着非常重要的作用,近年来的研究认为组蛋白去乙酰化酶家族是重要的肿瘤治疗靶点。第一代的组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前已在进行临床试验。组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)和很多肿瘤发生发展的重要信号通路密切相关,近年来受到广泛关注。肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。尽管近年来的研究取得较大进展,在我国所有肿瘤导致的死亡中,肺癌仍旧位居第一。胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤,胶质瘤具备手术难以切除、放化疗效果差、易复发和预后差的特点。因此发现新的治疗靶点对于延长病人的生存期至关重要。然而HDAC6在肺癌和胶质瘤的表达情况和作用目前尚不清楚。因此研究HDAC6在肺癌和胶质瘤中的作用和机制对于进一步阐释肺癌和胶质瘤的发病机制以及对于肺癌和胶质瘤的诊断和治疗具有重要的临床意义。目的：本研究的主要目的是研究HDAC6在肺癌和胶质瘤中的表达情况及其与病人预后的关系,HDAC6抑制剂对于肺癌和胶质瘤细胞增殖、凋亡和化疗敏感性的影响同时探讨其在肿瘤中发挥作用的分子机制。方法：(1)通过Oncomine数据库分析HDAC6在胶质瘤和脑正常组织中的表达差异,利用基因与肺癌预后关系数据库Kaplan-Meier plotter database分析HDAC6与肺癌预后的关系。(2) Westernblot检测肺正常上皮细胞系BEAS-2B及A549、HCC827及H1975细胞系中HDAC6的表达水平。(3)收集武汉大学人民医院2011至2014年手术切除的12例Ⅳ级胶质瘤标本。对照来源于6例脑外伤病人所切除的脑组织。然后通过western blotting和免疫组化检测对照脑组织、胶质瘤组织以及U87、U251和A172细胞系中HDAC6的表达水平。(4)在肺腺癌细胞系A549、HCC827和胶质瘤细胞系U87、U251中过表达HDAC6,通过CCK8法检测HDAC6的过表达对于细胞增殖的影响,通过western blotting检测HDAC6过表达对于EGFR稳定性和EGFR通路激活的影响。肺癌细胞系使用吉非替尼、索拉菲尼处理,胶质瘤细胞系使用替莫唑胺处理后,通过CCK8法检测HDAC6的过表达对于化疗药物介导的细胞增殖的影响,通过流式细胞术检测HDAC6的过表达对于化疗药物介导的细胞凋亡的影响。(5)使用HDAC6特异性抑制剂CAY10603单独或联合吉非替尼、索拉菲尼处理肺癌细胞系A549、HCC827或H460,研究HDAC6抑制剂单独或者联合吉非替尼、索拉菲尼对于肺癌细胞增殖和凋亡的影响。(6)使用]HDAC6特异性抑制剂Tubastatin A、CAY10603、ACY-1215胶质瘤细胞系单独或联合替莫唑胺处理胶质瘤细胞系U87、U251和A172,研究HDAC6抑制剂单独或者联合替莫唑胺对于胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响。结果：(1)通过在线数据库分析,HDAC6的表达水平与肺癌病人预后负相关(P<0.05)。Western blotting实验证实HDAC6在肺癌细胞系中的表达水平高于肺是正常细胞系。(2)通过在线数据库分析,HDAC6在胶质瘤组织中的表达高于正常组织(P<0.05),western blotting实验证实HDAC6在胶质瘤组织和胶质瘤细胞系中的表达水平高于脑正常组织。(3)过表达HDAC6可明显促进肺癌细胞系和胶质瘤的增殖,并且这种促进作用是依赖HDAC6的去乙酰化酶活性的。(4)过表达HDAC6可明显降低肺癌细胞和胶质瘤细胞的化疗敏感性,并且这种增强作用是依赖HDAC6的去乙酰化酶活性的。(5) HDAC6小分子抑制剂可明显抑制肺癌细胞系和胶质瘤细胞系的增殖,促进两种肿瘤细胞系的凋亡。(6) HDAC6小分子抑制剂可增强吉非替尼、索拉菲尼对于肺癌细胞的杀伤作用,同时也可增强替莫唑胺对于胶质瘤细胞的杀伤作用。(7) HDAC6过表达可增强EGFR的稳定性,HDAC6小分子抑制剂可降低EGFR的稳定性,抑制EGFR信号通路的激活。结论：本研究发现HDAC6在肺癌和胶质瘤中表达增高,过表达HDAC6可促进肺癌细胞和胶质瘤细胞的增殖,降低肺癌细胞和胶质瘤细胞的化疗敏感性,并且上述作用是依赖HDAC6的去乙酰化酶活性。HDAC6的小分子抑制剂可明显抑制肺癌细胞和胶质瘤细胞的增殖,促进肿瘤细胞的凋亡,增强肺癌细胞和胶质瘤细胞的化疗敏感性。HDAC6介导的EGFR稳定性的增强和EGFR信号通路的激活可能是HDAC6发挥促进肿瘤功能的一种机制。