本论文对课题组前期研究中积累的三环二萜类似物进行了抗迟发性性腺功能减退（Late-onset hypogonadism,LOH）活性以及抗炎活性的细胞表型筛选,获得相应的先导化合物并在此基础上进行结构修饰与活性评价,以期获得具有良好生物活性的、可进一步开发的候选化合物。本论文围绕三环二萜类似物的设计、合成及生物活性研究,开展了以下两部分工作:一、三环二萜类似物并2-甲基嘧啶的设计、合成及其抗迟发性性腺功能减退症活性研究男性迟发性性腺功能减退症（LOH）是中老年男性最常见的一种与年龄相关的临床综合症,主要由患者体内睾酮缺乏造成的,近年来逐渐成为医学领域的研究热点。本论文对课题组前期合成的A环并杂环三环二萜类似物进行了促进小鼠睾丸间质细胞TM3生成睾酮的活性筛选,发现A环并2-甲基嘧啶三环二萜类似物2-7在20μM浓度下,活性优于阳性化合物淫羊藿苷,同时毒性较低。本论文以2-7为先导化合物,依次对其B环和C环进行结构优化,设计、合成了59个衍生物,利用NMR、HRMS、HPLC等方法对化合物进行了表征和分析。测试了所有衍生物对小鼠睾丸间质细胞TM3睾酮合成的活性,结果表明:B环引入羰基、羟基、肟、碳碳双键等取代基,化合物活性均明显下降;C-12位甲氧基取代为优势基团;C-13位引入酰基或酰胺基团时,发现N-甲基酰胺（2-37）的活性以及安全性评价最优。该化合物可将TM3细胞睾酮水平提高至正常细胞的174.6%,对TM3及其它正常细胞几乎没有毒性(CC50>200μM)。进一步对2-37的酰胺基进行结构改造,将羰基还原成亚甲基,将酰胺N上的H原子用烷基取代,酰胺转变为酰肟、酰肼或氨基,所得化合物的活性及安全性综合评价均不如2-37。对2-37的作用机制研究发现该化合物可以提高小鼠睾丸间质细胞TM3中睾酮合成关键酶St AR和3β-HSD的表达水平;还能够通过调节AMPK/m TOR信号通路刺激睾丸间质细胞自噬活动的发生,为睾酮合成提供类固醇原料,促进睾酮合成。动物试验发现,2-37对大鼠睾丸内睾酮的合成具有明显的促进作用,可以显著提高PADAM大鼠的血清总睾酮（TT）和游离睾酮（FT）水平,同时能有效克服睾酮替代疗法（TRT）对睾丸以及精子的副作用。组织病理学实验结果也表明2-37不会对大鼠的主要器官造成损伤,并且可以显著改善PADAM大鼠睾丸内睾丸支持细胞和曲细精管的病理学改变。体内机制研究发现2-37同样可以促进St AR和3β-HSD的表达,以及刺激睾丸间质细胞自噬活动的发生,从而促进体内睾酮的生成。药代动力学研究结果显示,2-37具有良好的药代动力学性质。二、3-（氨基甲酰氧基）三环二萜类似物的设计、合成及其抗脂多糖诱导巨噬细胞炎症活性的研究巨噬细胞炎症是一种非特异性免疫过程,当巨噬细胞炎症反应过激时,会导致全身炎症反应综合症（SIRS）,现有的治疗手段对SIRS的效果有限。本论文通过对本课题组前期合成的三环二萜化合物进行抗脂多糖（LPS）诱导巨噬细胞炎症活性的筛选,发现化合物QW60具有一定的抗炎活性。在此基础上,设计并合成了21个3-（氨基甲酰氧基）三环二萜类似物。通过对LPS诱导的小鼠巨噬细胞（RAW264.7）炎症模型的筛选,发现了3-（N-炔丙氨基甲酰氧基）三环二萜类似物4-18具有较好的抗炎活性。在此基础上进行进一步的结构改造,选择对4-18的C-7位、C-12位和C-13位进行结构修饰,共合成了21个衍生物。活性筛选发现,当4-18的C-13位乙酰基被移除后（4-22）其活性显著提高。在对4-22的C-12位甲氧基进行改造过程中发现,当甲基被替换为正丙基时,化合物的活性大幅提高,最终得到具有较高抗炎活性的化合物4-30。MTT实验和LDH释放实验结果表明,4-30对RAW264.7细胞的增殖几乎没有抑制作用,具有较高的安全性。同时,4-30在巨噬细胞炎症模型中能够明显抑制TNF-α以及IL-1β表达水平。