【研究背景】消化系肿瘤病死率居全世界癌症病死率前列,是恶性肿瘤死亡的主要原因之一。抗恶性肿瘤的传统治疗手段包括:手术、化疗及放疗,但疗效仍不尽人意。主要表现为手术效率低,放化疗毒副作用明显。因而,十分有必要寻找更加安全有效的消化系肿瘤检测和治疗方法。而早期消化系肿瘤的诊断已成为消化系肿瘤的诊断和治疗的重中之重,而且能显著提高患者五年生存率。随着分子诊断学的快速发展,提高其早期诊断,探究其可能的危险因素,研究其可能的分子标记物并应用于临床,则有望成为目前提高患者长期生存率的主要方法之一。另外,生活方式和肿瘤的发生发展关系密切,尤其是消化系肿瘤。通过研究消化系肿瘤的相关危险因素(主要是生活方式),可进一步探究该类疾病形成的原因和发展的条件。而通过相应的生活方式干预则有可能降低甚至阻止消化系肿瘤及其癌前病变的发生和发展。为此,我们通过系统综述和meta分析方法以及基础和临床研究,来全面梳理探究消化系统肿瘤(食管癌,胃癌,结直肠癌和胰腺癌)及其可能的癌前病变(Barrett’s食管,胃癌癌前病变和结直肠腺瘤)的相关危险因素(主要是生活方式),并进一步系统评价生活方式干预对消化系统肿瘤及其癌前病变的影响并筛选出可能的早期肿瘤相关分子标记物并进行功能研究,以期为提高消化系统肿瘤的预防,早期诊断和积极治疗提供新的方法。【研究目的】1.探究染色内镜对比白光内镜对早期胃癌及其癌前病变的诊断效能。2.探究主要分类的生活方式与Barrett’s食管和食管癌发生危险度之间的关系。3.探究红肉和加工肉的摄入与胃癌发生危险度之间的关系。4.探究蔬菜、水果、红肉和加工肉的摄入与胰腺癌发生危险度之间的关系。5.探究肉类的摄入与结直肠癌和结直肠腺瘤发生危险度之间的关系。6.筛选出胃癌差异表达密切的相关分子,并探究其与胃癌发生发展的关系。【研究设计】1.通过系统搜索Pubmed,Embase和Cochrane图书馆等数据库,系统分析染色内镜对比白光内镜对早期胃癌及其癌前病变诊断的敏感性,特异性和准确性。2.通过系统搜索全世界四大数据库Pubmed,Embase,Cochrane图书馆和Web of Science,系统评价并荟萃分析主要的分类生活方式与食管癌,包括食管腺癌和食管鳞癌,及其癌前病变(Barrett’s食管)的发生危险度之间的关系。3.通过系统搜索数据库Pubmed和Embase,系统评价并荟萃分析生活方式(主要是各种肉类的摄入)与胃癌,包括胃贲门癌和非贲门癌发生危险度之间的关系。4.通过系统搜索数据库Pubmed,Embase和Web of Science,系统评价并荟萃分析生活方式(主要各种肉类和蔬菜水果摄入)与胰腺癌发生危险度之间的关系。5.通过系统搜索数据库Pubmed,Embase和Web of Science,系统评价并荟萃分析生活方式(主要各种肉类摄入)与结直肠癌,包括结肠癌,近端结肠癌,远端结肠癌和直肠癌,以及结直肠腺瘤发生危险度和复发之间的关系。6.通过蛋白质组学分析和综合分析TCGA数据库,筛选出与胃癌差异表达密切的相关分子,并探究其与胃癌发生发展的关系。【研究结果】1.10项研究共计699名患者和902例病变纳入染色内镜诊断效能研究的meta分析。染色内镜对比白光内镜的诊断敏感性结果为0.90(0.87-0.92),诊断特异性结果为0.82(0.79-0.86),并对早期胃癌(P=0.005)和癌前病变(P=0.001)有较高的诊断准确性。2.62项研究被纳入生活方式和Barrett’s食管发生危险度的meta分析。结果发现抽烟、饮酒、高BMI、较短的睡眠时间与Barrett’s食管发生危险度的升高关系密切,而阿司匹林、维生素C、叶酸和膳食纤维则可起到保护作用。8篇研究被纳入调查蔬菜、水果、分类的脂类、红肉和加工肉的摄入与Barrett’s食管的关系。结果显示蔬菜的摄入可降低Barrett’s食管的发生危险度。22项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与食管癌之间的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与食管癌发生危险度仅在病例对照研究的系统分析中呈现阳性结果,而对前瞻性队列研究的系统分析则不支持该阳性结果。3.42项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与胃癌的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与胃癌发生危险度仅在病例对照研究的系统分析中呈现阳性结果,而对前瞻性队列研究的系统分析则不支持该结果。4.28项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与胰腺癌的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与胰腺癌发生危险度仅在病例对照研究的系统分析中呈现阳性结果,而对前瞻性队列研究的系统分析则不支持该结果。12项前瞻性队列研究被纳入调查水果和蔬菜的摄入与胰腺癌的关系,结果发现高摄入蔬菜和水果与胰腺癌发生危险度无关。5.60项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与结直肠癌的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉与总的结直肠癌发生危险度呈现阳性结果。然而,对于单纯的直肠癌调查则未显示出有阳性意义的相关性。40项研究被纳入调查红肉和加工肉的摄入与结直肠腺瘤的关系,结果发现高摄入红肉和加工肉而不是白肉和总肉与总的结直肠腺瘤发生危险度呈现阳性结果。另外,总肉,白肉,红肉和加工肉与结直肠腺瘤的复发均无关。6.筛选出了3个与胃癌差异性表达有关的分子,它们分别是S100A9,HSP47和PDGFR-β。进一步研究发现S100A9在胃的癌变(萎缩胃炎肠化生-上皮内瘤变-胃癌)过程中表达逐渐升高,并在人组织的胃癌和癌旁组织中差异表达。【研究结论】1.对比白光内镜,染色内镜对早期胃癌及其癌前病变有较高的诊断效能。2.抽烟、饮酒、高BMI、较短的睡眠时间与Barrett’s食管发生危险度的升高关系密切。而阿司匹林、蔬菜、维生素C、叶酸和膳食纤维的摄入则可起到保护作用。红肉和加工肉的摄入能否引起食管癌尚不能下定论。3.红肉和加工肉的摄入能否引起胃癌尚不能下定论。4.红肉和加工肉的摄入能否引起胰腺癌尚不能下定论。蔬菜水果的摄入和胰腺癌发生危险度无关。5.红肉和加工肉的摄入与总的结直肠癌发生危险度关系确定,但对于单纯的直肠癌尚需进一步研究。红肉和加工肉的摄入与总的结直肠腺瘤发生危险度关系确定,但总肉,白肉,红肉和加工肉与结直肠腺瘤复发无关。6.S100A9的阳性表达与胃癌呈正相关,且与胃癌的早期形成关系密切。早期检测这三个分子的表达变化,或可为胃癌的早期诊断和预后研究提供新的方案。