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目的:随着糖尿病发病率的逐渐升高,人们对糖尿病的并发症越来越重视。糖尿病肾病是糖尿病的严重微血管并发症,作为终末期肾病的主要原因之一,致死致残率高,给糖尿病患者和社会带来极大的危害[1]。研究发现,糖尿病肾病的发生与氧化应激、炎症反应、能量代谢、肾素血管紧张素、遗传等因素的综合作用有关[2]。SIRT1即沉默接合型信息调节因子2同源蛋白1（silent mating type information regulation 2 homolog 1,Sirtuin 1）,是Sir家族7种中去乙酰化酶中研究最多的一种酶,它是哺乳动物中与酵母沉默信息调节蛋2（silencing information regulator 2,Sir2）高度同源的一种蛋白质,是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）组蛋白的一种去乙酰化酶,研究认为,SIRTl在神经退行性变,代谢性疾病,心血管病,肿瘤以及与衰老相关性疾病的病理过程、疾病进展、治疗过程中具有非常的重要作用[3]。Chuang PY等认为SIRT1的活化具有保护高糖诱导的系膜细胞和足细胞的作用[4-5],动物实验及临床研究证明,SIRT1的活化可以延缓糖尿病肾病的发生发展[6-7]。阿托伐他汀是第三代β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A（HMG-Co A）还原酶的抑制剂,在临床上应用广泛,除了具有降脂、抗氧化、抗炎、抗衰老和改善动脉粥样硬化的作用,还具有非依赖降脂的肾脏保护作用[8-9]。阿托伐他汀能否通过调节的SIRTl表达发挥护肾的作用还鲜有报道。本研究目的在于探索阿托伐他汀对糖尿病大鼠肾组织SIRT1表达的影响,探讨阿托伐他汀对糖尿病大鼠肾脏损伤保护作用。方法:选取健康清洁级的54只雌性SD大鼠,体重为160-200 g,将其随机分为两组,一组为正常对照组（NC组）,一组为高糖高脂喂养,同时联合小剂量一次性腹腔注射链脲佐菌素（30 mg/kg,STZ）建立的2型糖尿病大鼠模型组。在实验第10周末称取大鼠体重（BW）,下腔静脉抽取血标本检测空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）,根据FBG及FINS计算胰岛素抵抗指数即HOMA-IR。然后将糖尿病大鼠随机分为糖尿病组（DM组）和阿托伐他汀干预组（A组）。每周监测大鼠血糖、体重。于实验第21周末称各组大鼠的体重（BW）,大鼠下腔静脉取血测定FBG、FINS、TC、TG、糖化血红蛋白（HbA1c）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肌酐（SCr）和尿素（UREA）,计算HOMA-IR;取出大鼠肾脏,除去被膜、脂肪等肾脏以外组织后称双肾重量（KW）,计算肾质量指数（Kidney Index,KI=KW/BW）,肾组织石蜡切片,行PAS染色查看大鼠肾脏的病理改变,采用免疫组化检测SIRTl在肾脏的表达情况;应用Western Blot法测定每组标本SIRTl的蛋白印迹情况。应用SPSS21.0统计软件进行数据分析,数据描述用均数±标准差表示。两组间样本均数比较采用独立样本t检验,多组间样本均数的多重比较采用SNK-q检验。P<0.05认为具有统计学差异。结果:1.体重变化 实验第10周末,糖尿病大鼠的体重明显高于正常对照组（NC组）大鼠（P<0.05）。第21周末,与正常对照组相比,阿托伐他汀干预组(A组和糖尿病组大鼠（DM组）的体重均明显下降（P<0.01）;糖尿病组大鼠（DM组）与阿托伐他汀干预组大鼠（A组）相比较,体重无显著差异（P>0.05）。2.血生化指标检测 在第10周末,糖尿病大鼠的FBG、FINS、TG、TC均高于同期正常对照组（NC组）大鼠（P<0.01）。第21周末,糖尿病组大鼠（DM组）和阿托伐他汀组（A组）大鼠的FBG、FINS、TG、TC和HbA1c比同期正常对照组（NC组）大鼠均明显升高（P<0.01,P<0.05）,UREA值比同期正常对照组（NC组）大鼠增高（P<0.05）;糖尿病组大鼠（DM组）和阿托伐他汀组（A组）大鼠上述结果无统计学差异（P>0.05）,UREA无统计学意义（P>0.05）;3组大鼠的SCr、ALT、AST均无显著差异（P>0.05）。3.胰岛素敏感性的测定 在第10周末,糖尿病大鼠的HOMA-IR比同期正常对照组（NC组）明显增高（P<0.01）,说明糖尿病大鼠存在着胰岛素抵抗,为2型糖尿病大鼠。在第21周末,DM组、A组大鼠HOMA-IR比同期NC组大鼠明显增高（P<0.01）,DM组与A组的HOMA-IR无显著差异（P>0.05）。4.肾脏指数测定 实验第21周末,DM组和A组大鼠的双肾重量（KW）和肾脏指数（Kidney Index,KI=KW（mg）/BW（g））比NC组大鼠明显增高（P<0.01）,A组大鼠双肾重量（KW）和肾脏指数（KI）较DM组大鼠均降低,有统计学差异（P<0.01）。5.肾脏的病理改变 DM组大鼠肾小球体积增大,基底膜增厚,系膜区增宽较正常组更为明显,肾间质出现部分肾小管扩张,肾小管上皮细胞脱落再生。A组大鼠肾脏病变比DM组稍有减轻。6.肾皮质SIRTl免疫组化染色 SIRTl阳性表达为棕黄色染色颗粒,肾小球、近曲小管、远曲小管中都可见棕黄色颗粒。SIRTl多在细胞核表达,胞浆内少许表达。DM组和A组大鼠肾皮质SIRTl表达均明显低于NC组大鼠（P<0.01,P<0.05）,A组大鼠肾皮质SIRTl表达比DM组大鼠高,有统计学意义（P<0.05）。7.肾皮质SIRTl Western blot结果 与NC组比,DM组大鼠肾皮质中SIRTl的表达下降（P<0.01）;A组大鼠SIRTl表达高于DM组大鼠（P<0.01）。结论:与正常对照组比较,糖尿病大鼠双肾重量（KW）、肾脏指数（KI）均增高,肾小球体积增大,基底膜增厚,表明出现肾脏损伤,免疫组化结果示糖尿病大鼠肾组织SIRTl表达降低,而应用阿托伐他汀后SIRTl的表达增加,KW及KI降低,减轻肾小球病变,降低糖尿病大鼠的肾脏损害。提示阿托伐他汀对糖尿病大鼠肾脏可能通过SIRTl通路具有非降脂的保护作用。