研究背景:　　第一部分：阿尔茨海默病(AD)，也叫老年痴呆，他是一种原发性的神经系统的退行性脑病。其中，进行性的认知功能障碍和记忆力减退是它最重要的临床表现。病理改变主要是病人脑内老年斑的出现、以及神经元的丢失和神经纤维的缠绕。它的主要临床表现是忘记和认知功能的进行性的减退。近几十年来，伴随着全球人中老龄化的进行性加重，特别是中国这样的大国，阿尔茨海默病的患病率的逐年增长，给社会和家庭带来了沉重的负担。而且，目前全球都还没有特别有效的针对性的治疗方法，让这些家中有阿尔茨海默病患者的家庭背负了沉重的经济和生活压力。　　橄榄油，它是一种非常常见的植物类油脂，特别是在西方国家，他的使用率是非常的高的，在我们中国和一些不发达国家，他还属于比较贵重的油类，但是随着我国人发生活水平的提高，橄榄油也正在一步一步地走向普通老百姓家中。橄榄油，它是由新鲜的橄榄果实通过直接冷榨的方法而来的，而且他没有经过任何的化学处理和加热，这样它就能保留其天然的营养成分。所以，在迄今所发现的所有的油脂中，橄榄油被认为是最适合人类食用的油脂。国际橄榄油协会将橄榄油分为初榨橄榄油和精炼橄榄油两大类。其中的特级初榨橄榄油则是直接从橄榄果实中提取出来的油脂，是质量最好、级别最高的橄榄油。同时，也有研究证实，特级初榨橄榄油可以改善B6C3-Tg小鼠的认知能力，但其作用机制不明。　　第二部分：雌激素是一类女性激素，它是由卵巢和胎盘产生的，同时肾上腺皮质也能少量的产生。而激素受体则是一类蛋白质分子，它们比较多地存在于靶器官的细胞内，并且能与激素发生特异性结合从而形成激素-受体复合物，使激素发挥其生物学效应。雌激素受体主要包括两大类：第一类是经典的核受体，其中包括ERα和ERβ，它们都位于细胞核内，并介导雌激素的基因型效应，就是通过调节特异性的靶基因的转录从而发挥“基因型”调节效应；第二类就是膜性受体，它包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1(GPR30)、Gaq-ER和ER-X等，它们介导的是快速的非基因型效应，通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能。这两大类受体在机体内的分布是具有组织特异性和细胞特异性的，参与了对生殖、认知、学习、记忆等的多种功能的调节，但是具体的调节机制不明。拟探讨ERα调节小鼠认知功能的作用及可能机制。　　实验目的:探讨粉样前体蛋白/早老素双转基因B6C3-Tg鼠和雌激素受体α基因敲除鼠脑β淀粉样变对学习记忆功能的影响及橄榄油的保护作用。　　方法:　　第一部分：把16只5月龄B6C3-Tg小鼠和4只同月龄野生型小鼠随机分为5组，分别是:正常对照组、阳性对照组、橄榄油组、脱脂橄榄油组和β谷固醇(BS)组。正常对照组和阳性对照组小鼠都用生理盐水灌胃；橄榄油组小鼠用橄榄油灌胃、脱脂橄榄油小鼠用脱脂橄榄油灌胃、BS组小鼠则用BS溶液进行灌胃。3周之后用水迷宫检测小鼠认知功能；用高效液相色谱法(HPLC)检测脑组织细胞膜BS含量；用ELISA法检测脑内淀粉样前体蛋白(APP)代谢产物（sAPPα和Aβ)水平；用免疫组化法检测脑内Aβ沉淀情况。　　第二部分：将6只8～12周龄ERα基因敲除鼠和6只同周龄野生型小鼠随机分成2组：分别是正常对照组和ERα基因敲除组。用水迷宫检测这2组小鼠的认知功能；用ELISA法检测脑内Aβ含量；用免疫组化法检测脑内Aβ沉淀情况。　　结果:　　第一部分：定位航行实验显示:与正常对照小鼠相比，阳性对照组和脱脂橄榄油组小鼠的逃避潜伏期显著延长；而橄榄油组和BS组小鼠的逃避潜伏期与正常对照小鼠无明显差异。空间探索实验显示:阳性对照组和脱脂橄榄油组小鼠在目标象限的游泳距离占总的游泳距离的比例低于正常对照小鼠；而橄榄油组和BS组小鼠在目标象限的游泳距离占总的游泳距离的比例与正常对照小鼠无明显差异。HPLC分析显示，仅在橄榄油组和BS组小鼠的脑组织细胞膜内可检测到BS。ELISA和免疫组化结果显示:与正常对照小鼠相比，阳性对照和脱脂橄榄油组小鼠脑内Aβ生成增加，而sAPPα含量则无明显改变。橄榄油组和BS组小鼠脑内sAPPα含量与正常对照组小鼠相比有所增加，但Aβ的表达较阳性对照小鼠明显减少了。　　第二部分：定位航行实验显示：与正常对照小鼠相比，ERα基因敲除鼠的逃避潜伏期显著延长；空间探索实验显示：ERα基因敲除鼠在目标象限的游泳距离占总的游泳距离的比例低于正常对照小鼠;ELISA和免疫组化显示：与正常对照小鼠相比，ERα基因敲除鼠脑内Aβ生成增加。　　结论：　　（一）橄榄油可改善APP/PS1鼠的认知功能，其机制可能与BS对脑组织APP代谢的调节作用有关。　　（二） ERα基因敲除可导致小鼠的认知功能下降，其机制可能与脑内Aβ生成增多有关。　　（三） ERα基因敲除小鼠表现出类似阿尔芡海默病（AD）的病理以及行为学特征，提示其可以作为一种研究AD及其干预措施的新的动物模型。