背景:胃癌的发生发展涉及多种病因学因素、遗传学因素和表观学改变,是多基因突变累积的结果。多数胃癌是经由癌前疾病(主要是慢性萎缩性胃炎)逐渐发展而来的,其发生是一个多步骤的病理过程,在胃癌早期阶段就已经有分子病理学改变。改善胃癌预后的关键在于早诊断、早治疗。在基础研究方面,本课题主要探索从胃炎到胃癌发展过程中的分子改变及其作用,期望能为胃癌的早期诊断以及靶向治疗提供依据。临床治疗上进展期胃癌疗效不佳,患者生存质量低下。内镜下切除消化道肿瘤已应用于临床,目前粘膜下内镜剥离术已广泛应用于早期胃癌的治疗,且5年生存率达90%以上。内镜下粘膜剥离术达到完全切除对早期胃癌的治疗非常关键,而切缘阳性为完全切除的主要评估因素。在早期胃癌的临床治疗方面我们主要从病理学角度探索了内镜下粘膜剥离术切除出现切缘阳性的危险因素,以期能为内镜医师在临床治疗方面提供一定的指导建议。第一部分胃癌组织中p42.3下游靶基因ERM的表达及功能初探目的:胃癌的发生发展是一个多因素、多步骤的过程,慢性胃炎往往是胃癌发生发展的始动步骤。我们的前期研究表明幽门螺旋杆菌(H.p)主要通过NF-κB调节p42.3基因表达,p42.3基因可能是胃癌发生发展过程中的早期分子事件,但其在肿瘤恶性转化过程中的机制仍未明确。通过敲除p42.3基因的高通量表达谱芯片研究,筛选与肿瘤恶性转化有关的p42.3下游靶基因。初步确定一个对肿瘤增值、侵袭或干细胞形成更新有重要影响的关键靶基因,并进一步研究其在胃癌发生发展过程中的差异表达情况和在胃癌细胞中的功能,以期能够为胃癌患者的预后和基因靶向治疗提供依据。方法:以MNK-45胃癌细胞系为模型细胞,敲除p42.3基因,通过高通量基因表达谱芯片初步筛选出差异表达的关键靶基因,随后分别在mRNA和蛋白水平进一步确定两者的关系。收集胃癌及其对应的癌旁标本35例在mRNA水平明确ERM在肿瘤组织中的表达,收集正常胃粘膜、慢性萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴肠化和胃癌组织标本共72例,用免疫组化方法检测p42.3和关键靶基因在组织标本中的表达,并明确两者的相关性。另外通过RNA干扰的方法敲除关键靶基因,进一步探究其对胃癌细胞凋亡、增值、侵袭等功能的影响。结果:1.通过高通量芯片筛选,我们发现ERM为p42.3基因下游的重要靶基因之一。敲除p42.3基因后ERM基因的表达量在mRNA和蛋白水平明显下降,但ERM对p42.3基因并无显著性影响。2.在mRNA水平,ERM在癌组织中的水平高于癌旁组织(5.36,p<0.026)。3.ERM基因和p42.3基因在正常胃黏膜、慢性萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎伴肠化和胃癌黏膜组织中,其蛋白表达水平随着病理变化加重而逐渐升高(P<0.05),且ERM蛋白的表达水平与p42.3正相关(r=0.742,P<0.05)。4.敲除ERM基因可促进胃癌细胞凋亡,抑制细胞增殖,并使细胞侵袭和迁移能力下降。结论:ERM基因为p42.3基因下游的重要靶基因之一。该基因可影响胃癌细胞凋亡、增殖、侵袭和迁移,可能在胃癌的发生发展中发挥重要作用。第二部分早期胃癌经内镜下粘膜剥离术治疗切缘阳性的危险因素分析目的:内镜粘膜下剥离(Endoscopic submucosal dissection,ESD)切除胃肿瘤中切缘阳性导致非治愈性切除,我们主要从病理学角度探讨早期胃癌经内镜下粘膜剥离术(ESD)切除出现切缘阳性的相关风险因子,期望为内镜医师更好的治疗早期胃癌提供理论依据。方法:我们回顾性研究分析了自2009年到2015年在上海交通大学附属仁济医院内镜中心实施的内镜下粘膜剥离术治疗的胃粘膜肿瘤性病变355例。选取了其中属于早期胃癌的242例病变,并收集了患者的临床病理资料,根据切缘阴性和阳性情况分两组,从临床和病理方面探讨出现切缘残留的相关风险因子。结果:经ESD切除的242例早期胃癌,均为整块切除,其治愈率达到82.2%,其中30个病例出现切缘阳性(12.4%)。通过单因素的方差分析发现肿瘤发生的部位、大小、组织学类型、淋巴血管受累情况和癌细胞浸润深度与切缘阳性有关。logistics回归分析肿瘤位于胃上1/3、直径大于3cm、混合型的胃腺癌为切缘阳性的独立风险因子。此外,切缘阳性的病例易出现复发,为内镜粘膜下剥离治疗早期胃癌预后不良指标。结论:肿瘤位于胃上1/3,直径大于3cm以及混合型的胃腺癌为内镜粘膜下剥离切除早期胃癌出现切缘阳性的危险因素,易至非治愈性切除,且切缘阳性是预后不良指标之一。