【摘 要】
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SARS-CoV-2导致全世界范围内COVID-19大流行,能够引起从无症状,轻症,重症到死亡等一系列临床症状。SARS-CoV-2属于β冠状病毒（Beta-coronavirus）属,是有包膜的,单股正链RNA病毒。SARS-CoV-2的刺突蛋白（Spike）能够与受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合,介导病毒的进入以及病毒膜与细胞膜的融合,也有研究发现感染细胞表面的S蛋白与邻近细胞上的ACE
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SARS-CoV-2导致全世界范围内COVID-19大流行,能够引起从无症状,轻症,重症到死亡等一系列临床症状。SARS-CoV-2属于β冠状病毒（Beta-coronavirus）属,是有包膜的,单股正链RNA病毒。SARS-CoV-2的刺突蛋白（Spike）能够与受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合,介导病毒的进入以及病毒膜与细胞膜的融合,也有研究发现感染细胞表面的S蛋白与邻近细胞上的ACE2结合,将细胞膜融合后形成一种多核合胞体（Syncytia）。在COVID-19病人的临床病理,病毒感染小鼠模型,病毒感染的细胞,以及表达S蛋白的细胞共培养模型中同样都观察到了合胞体,有研究认为S介导的合胞体的形成会增加SARS-CoV-2在细胞间的传播,也有研究认为合胞体的形成会激活Caspase途径诱导细胞发生焦亡,此外我们先前的研究也表明合胞体的形成会激活cGAS-STING通路,介导干扰素和多种炎症因子的释放,但是合胞体的形成对于病毒感染和传播的影响还有很多未知的地方,需要进一步的研究。本文通过对多种人冠状病毒和一种蝙蝠冠状病毒的S蛋白序列进行比对,分析其中S1/S2和S2’位点的序列特征,发现SARS-CoV-2在S1/S2位点插入氨基酸片段PRRA形成Furin酶切基序RXXR,该位点突变体Del PRRA显著减少S2片段的产生,但并不影响假病毒的进入。此外,我们发现了 S2’位点的酶切在病毒进入中起到重要的作用。S蛋白除了介导病毒进入还会诱导细胞-细胞融合,因此我们研究了 S1/S2和S2’位点的酶切对细胞-细胞融合的影响。通过共培养实验,我们证明SARS-CoV-2 S蛋白能够诱导多种人细胞系发生细胞-细胞融合,并与细胞内ACE2表达水平有关。我们还发现S1/S2和S2’位点突变Del PRRA和KRSF/AAAA诱导细胞融合明显减少,并且Cathepsin和溶酶体相关抑制剂能抑制S2’位点的切割和细胞-细胞融合的形成,表明Cathepsin和其他蛋白酶在S诱导的细胞-细胞融合中起到促进作用。包膜病毒在细胞和组织培养中的主要传播方式是释放感染性病毒颗粒和通过细胞连接传播,因此我们进一步研究细胞-细胞融合对病毒传播的影响,发现SARS-CoV-2 S诱导的细胞-细胞融合显著减少了感染性假病毒颗粒的释放,而Cathepsins,溶酶体抑制剂和Del PRRA突变体减少了细胞-细胞融合因此增加了感染性假病毒颗粒的释放。SARS-CoV-2在自然选择压力下产生了一系列的突变,我们通过体外共培养和tat-LTR Luc系统研究几种主要的突变体D614G、Alpha、Beta、Delta和Omicron S蛋白诱导细胞-细胞融合的能力,发现与野生型S蛋白相比,D614G、Alpha、Beta、Delta突变体S蛋白都增加了诱导细胞-细胞融合的能力,但Omicron突变体S蛋白诱导细胞融合的能力明显弱于其他突变体。使用Baf-A1处理抑制S蛋白诱导的细胞-细胞融合后,突变体感染性假病毒颗粒释放也有所增加,而Omicron S诱导的细胞-细胞融合能力弱因此对抑制剂不敏感,同样我们的研究表明抑制剂能够抑制S蛋白S2’位点的切割。我们的研究揭示了 S1/S2和S2’位点的酶切在S蛋白介导病毒进入,诱导细胞-细胞融合和病毒传播过程中的作用,以及不同突变体S蛋白诱导细胞-细胞融合能力的差异以及这一差异对病毒传播方式的影响。
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