作为生物体内极为重要的细胞因子，转化生长因子β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)调控了细胞增殖、分化、凋亡以及胚胎发育等一系列生理过程。经典的TGF-β信号通路起始于TGF-β配体结合受体，之后Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体招募并磷酸化受体调节型Smad(Receptor-activated Smad，R-Smad，如Smad2和Smad3);磷酸化后的R-Smad和通用转导型Smad(Common mediator Smad，Co-Smad，即Smad4)结合形成复合物入核，进而调控下游基因。TGF-β信号通路还受到抑制型Smad(Inhibitory Smad，I-Smad，即Smad6和Smad7)负向调控，如Smad7可以招募E3连接酶Smurf2导致Ⅰ型受体降解从而抑制TGF-β信号通路。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病，如免疫性疾病、组织纤维化、心血管疾病、胚胎发育异常和肿瘤等。TGF-β在癌症的发展过程中具有十分重要的双向调控作用。在癌症早期，TGF-β通过抑制增殖和诱导凋亡等起到抑癌作用;而在癌症发生晚期，TGF-β又通过促进肿瘤转移，促进肿瘤细胞的免疫逃逸以及促进血管的生成等发挥其促癌作用。由于TGF-β信号通路的精准调控对于维持细胞正常功能和组织稳态尤为重要，想要进一步找到调控TGF-β信号通路的关键因子。
　　PTPN3属于非受体酪氨酸磷酸酶家族。之前有报道发现PTPN3与不同类型癌症，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌等的发生发展具有紧密联系，因此PTPN3在癌症中调控的分子机制亟待深入探究。本研究中，通过免疫共沉淀等实验证实，PTPN3通过削弱TGF-βⅠ型受体和Smurf2之间的相互作用减少TGF-βⅠ型受体的泛素化，阻滞其经蛋白酶体途径降解，使得TGF-βⅠ型受体蛋白表达更加稳定，相应地促进TGF-β诱导的R-Smad磷酸化和下游基因响应，从而增强TGF-β信号通路。进一步研究PTPN3对于TGF-β信号通路功能方面的影响，发现，一方面PTPN3增强了TGF-β对细胞增殖以及肿瘤形成的抑制作用，另一方面PTPN3能够促进TGF-β介导的上皮间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)。有趣的是，我们的研究结果表明上述调控作用并不依赖于PTPN3的磷酸酶活性。PTPN3在肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)中发生从亮氨酸到精氨酸(leucine-to-arginine substitution at amino acid residue232，L232R)的高频突变。当把PTPN3(L232R)导入到细胞内，PTPN3对于TGF-β信号通路的促进作用完全丧失。综上所述，我们的研究发现了一个新的针对TGF-β信号的重要调控因子PTPN3，并找到了它调控癌症发生发展的新机制。
　　创新性:
　　1.发现了新的TGF-β信号通路调控因子，证实PTPN3在生理和病理情况下对于TGF-β信号通路具有重要的调控作用。
　　2.拓展了PTPN3除磷酸酶之外的新功能。
　　3.首次阐明了PTPN3在肝癌中作为抑癌因子的分子机制。
　　4.为找到潜在的肝癌防治手段，提供了新的理论和实验依据。