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大面积烧伤后,由于皮肤屏障遭到破坏,机体的防御门户开放,免疫功能受到重创,创面的坏死组织的存留,大量体内渗出物,这样不仅给了细菌良好的生长环境,而且提供了随时可以入侵体内的机会。若不及时合理地给予抗感染治疗,非但局部创面的感染不可避免,还有可能发展为全身性感染。故烧伤早期使用抗生素已成为常规。近年有人提出“早期短程”和“重锤猛击”的使用理念,但目前对大面积烧伤患者急性期抗生素在体内和创面的药代动力学缺乏较系统的观察和了解,导致难以把握较合理的用药时机。
大面积烧伤患者急性期往往出现急剧的病理生理变化,多种药物在体内的药代动力学也随之发生明显改变,包括一系列药代动力学参数的改变：生物利用度,蛋白结合率,表观分布容积,清除率等等。阿米卡星(amikacin)是烧伤病房一种常用的抗感染药物,属于半合成的氨基糖苷类抗生素,抗菌谱广,对铜绿假单胞菌及若干分枝杆菌均有较强的抗菌活性,其突出优点是对许多肠道革兰氏阴性菌和铜绿假单胞菌所产生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶等稳定。目前国内外尚未报道过阿米卡星在烧伤急性期创面渗出液中的药代动力学方面的研究资料。
本实验拟以阿米卡星为抗生素代表,旨在调查大面积烧伤急性期水疱液和血液中同步的浓度动态变化及药代动力学变化规律,为烧伤急性期如何选择最佳时机,合理有效的使用抗生素提供理论依据。
通过观察阿米卡星在严重烧伤早期水疱液与血清中的药代动力学变化,了解抗生素在伤后不同时间使用其在创面即能达到的浓度及变化,进而探讨抗生素能否在创周形成有效的抗生素屏障,防止创面侵袭性感染的作用,为严重烧伤早期如何选择最佳用药时机,合理有效的使用抗生素提供理论依据。
实验方法：
1、严重烧伤早期阿米卡星在血清中的药代动力学变化
9名严重烧伤早期患者其中(-般资料：年龄28.33±8.26y,身高：163.67±8.08cm,体重：55.89±6.77kg,TBSAB:44.44±13.57％),每名患者在30分钟内单剂匀速静脉滴注阿米卡星400mg,以给药完毕记为0h分别于Oh,0.25h,0.5h,1h,2h,3h,4h,5h,6h,7h抽取2ml左右静脉血,所有标本在4000r/min离心10分钟,分离血清。所有离心标本分装后于-80℃深低温冰箱保存,测定前解冻。利用荧光偏振免疫法(FPIA)测定每份标本浓度,使用3P97软件计算其相关药代动力学参数,采用SPSS10.0进行统计学处理。
2、严重烧伤早期阿米卡星在水疱液中的药代动力学变化
20名严重烧伤早期患者(面积30％～94％TBSA,年龄31.4±9.13Y,体重59.2±7.08kg),根据烧伤后用药时间的不同分为4组:A组(烧伤后3-4h用药n=5),B组(烧伤后10小时用药n=5),C组(烧伤后20小时用药N=5),D组(烧伤后30小时用药n=5),每名患者在30分钟内单剂匀速静脉滴注阿米卡星400mg,以给药完毕记为Oh,并于给药后0.25h,0.5h,1h,2h,3h,4h,5h,6h,7h分别抽取水疱液。利用荧光偏振免疫法(FPIA)测定每份标本浓度,使用3P97软件计算其相关药代动力学参数,采用SPSS10.0进行统计学处理。
结果：
1.血清中阿米卡星药物浓度变化及其药代动力学：
用药结束后,血清中的药物浓度达到最高:Cmax=(39.60±5.05)ug/ml,将静脉滴注阿米卡星后不同时间的血清药物浓度测定结果用实用药代动力学程序3P97(中国药理学会数学专业委员会编)在AST586微机上拟合药代动力学模型,采用F检验、r2及AIC 3种方法分析判断,结果以二房室模型为最佳(权重W=1/C/C)。阿米卡星主要药代动力学参数见表3。其中:T1/2=(0.64±0.33)h,t1/2(B)=(1.58±0.34)h,较健康年轻成人明显缩短(p<0.05).
2.水疱液中阿米卡星的药物浓度变化：
水疱液中各时相的阿米卡星的药物浓度A组和B组明显高于C组和D组(p<0.05),其中A组中水疱液中药物浓度的最高值出现在用药之后1小时,Cmax=(12.53±1.76)ug/ml,B组水疱液中药物浓度的最高值出现在用药之后的2小时,Cmax=(9.56±1.13)ug/ml,c组水疱液中药物浓度的最高值出现在用药之后的2小时,Cmax=(5.73±0.99)ug/ml,B组水疱液中药物浓度的最高值出现在用药之后的2小时,Cmax=(2.89±0.23)ug/ml,A、B组中出现的Cmax明显高于C、D组(p<0.05).
3.阿米卡星在水疱液中的药代动力学：将每组中不同时相水疱液药物浓度测定结果用实用药代动力学程序3P97(中国药理学会数学专业委员会编)在AST586微机上拟合药代动力学模型,采用F检验、r2及AIC 3种方法分析判断,结果以二房室模型为最佳(权重W=1/C/C)。其中A组:tl/2B=(2.56±0.46)h,B组:t1/2B=(2.71±0.41)h较C组:t1/2B=(3.97±1.70)h、D组:t1/2B=(4.43±1.99)h明显缩短(p<0.05),A组:AUC=(54.57±13.87)mg.h/l,B组:AUC=(49.39±12)mg.h/l较C组:AUC=(30.17±6.77)mg.h/l,D组:AUC=(17.41±2.97)mg.h/l明显增大(P<0.05)。
结论：
烧伤早期阿米卡星越早运用,创面渗出液、水疱液的药物浓度就越高,加上药物在水疱液中、痂下组织中半衰期的延长,以及烧伤后第三间隙的扩大,大量抗生素积聚在这些组织中,在烧伤创面基底和创周形成了“抗生素屏障”,能够有效的预防侵入性感染,当血液中药物浓度降低时,积聚于上述组织中的抗生素甚至可以返流入血。与健康成人比较,烧伤患者早期血清中的药物半衰期明显缩短,可能与休克期大量补液、心率增快、肾小球率过滤增加和创面渗出迅速有关。上述结果为严重烧伤患者抗生素“早期短程”使用理论提供了有力证据,也有利于在烧伤早期感染的防治中达到重锤猛击、有效遏止的效果。