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药物代谢酶和转运体是参与体内药物处置和药物毒副作用的关键因素。代谢酶参与药物在机体的代谢和清除;转运体（外排或摄取）则是药物分布（跨膜转运）于细胞、组织和器官的载体,起着维持细胞内药物浓度梯度的作用。药物的血药浓度是诠释药物疗效及毒副作用的重要依据,而药物代谢酶及转运体则是影响药物血药浓度（或暴露量）的关键机制。越来越多的研究表明,药物代谢酶（CYP、UGT等）、外排转运体（P-gp、BCRP等）及摄取转运体（OCT、OATP等）直接或间接影响药物的药效或毒副作用。阐明药物的代谢转运机制及其与药效、毒副作用的关系有益于制定安全有效的用药方案。在疾病治疗过程中,儿童面临的最大风险是用药不当（作用机制、药物剂量、用药频率等）导致的毒副作用,儿童是一个特殊的用药群体,并非“缩小”的成人。正处在生长发育阶段的儿童,具有独特的生理特点,各器官功能、体内的各酶系统发育尚不完善。药物代谢酶及转运体在生长发育过程中的表达与活性势必影响药物的吸收、分布、代谢与排泄,是儿童用药安全的重要考量因素。生长发育过程中Mdr1基因表达变化与伊马替尼脑分布及骨骼毒性伊马替尼是迄今为止获得美国FDA批准的治疗儿童费城染色体阳性CML和ALL的蛋白激酶抑制剂药物。尽管临床用药过程中患者对伊马替尼表现出较好的耐受性,但长期服用伊马替尼对儿童患者骨骼长度生长以及骨骼代谢产生了一定的损伤。研究表明,儿童骨代谢和生长具有多层次且复杂的调控机制,并且与中枢神经系统的调节紧密相关。除神经递质、神经荷尔蒙的调节作用外,中枢神经系统和骨骼生长主要通过交感神经系统进行信号传导。伊马替尼的副作用与治疗时产生脱靶效应相关,尤其是对幼儿患者骨骼代谢的损伤。由于中枢神经系统参与了骨骼代谢和重建过程,因此我们提出了一个非常有意义的问题即伊马替尼在大脑中的浓度与骨骼生长参数是否有关?本研究以幼年大鼠为模型,考察了伊马替尼在不同日龄大鼠体内药动学,探讨生长发育过程中脑组织中Mdr1基因的表达及其对伊马替尼脑分布的影响,明确伊马替尼脑分布与骨骼毒性的关系。新型抗病毒药物SU-1113临床前成药性研究母婴传播（Mothor-to-child transmission,MTCT）是艾滋病传播的途径之一,也是儿童感染艾滋病的主要途径。2015年统计数据显示,全球携带HIV病毒的儿童约有320万人。治疗儿童艾滋病患者的主要治疗方案包括单独服用齐多夫定、奈韦拉平以及齐多夫定与拉米夫定或奈韦拉平的联合用药。儿童艾滋病患者治疗过程中主要面临的问题是药物耐药,以及长期用药引起的其他并发症。因此,研发新型的抗HIV病毒药物,并探索儿童患者用药方案具有重要研究意义。SU-1113是由上海泓博智源医药股份有限公司及辉瑞制药共同研发,用于抗HIV病毒治疗的蛋白酶抑制剂,目前正处于临床前研究阶段。本研究的目的在于明确SU-1113在体外系统中的代谢、转运机制,考察SU-1113在幼年及成年大鼠体内的药动学,并探索SU-1113与其他抗病毒药物联用方案。结论本文以幼年大鼠为实验模型,研究证实了生长发育过程中转运体及代谢酶表达发生变化,药物在体内的代谢、分布存在差异。本研究证实了随着日龄增长,代谢酶及Mdr1表达增加,伊马替尼在大鼠体内清除率增加,血浆暴露量（AUC）、半衰期(t1/2)、平均滞留时间（MRT）降低;伊马替尼脑分布减少。此外,伊马替尼脑分布与血清骨钙蛋白水平呈负相关,表明中枢神经系统可能参与了伊马替尼引起的骨代谢变化。综上,伊马替尼在处于生长期的大鼠脑组织分布与P-gp外排作用息息相关,伊马替尼可能通过局部和中枢神经调控作用影响骨骼代谢。本研究也证实SU-1113在体外体系中主要生成羧酸氧化产物（M5）和葡萄糖醛酸结合产物（M6）,CYP3A4和UGT2B7是参与SU-1113代谢的主要代谢酶,并且SU-1113对CYP3A有较强的抑制作用,表明与其他药物联用时有期望成为药动学增强剂。细胞转运实验结果表明SU-1113有较好的跨膜渗透性,SU-1113不是外排转运体P-gp的底物而是抑制剂。动物体内实验表明,随着日龄增加SU-1113在大鼠体内清除率增加,血浆暴露量（AUC）、半衰期(t1/2)、平均滞留时间（MRT）降低。SU-1113与阿扎那韦联时可以作为药动学增强剂,使阿扎那韦血浆暴露量增加;同时利托那韦与SU-1113联用能使SU-1113血浆暴露量增加。本论文结果显示,随着个体生长发育,代谢酶及转运体表达发生变化,药物在体内的代谢、分布存在差异。因此无论是已经上市的儿童药物还是处于研发过程中的候选化合物,应当充分考虑这一因素,合理制定用药方案,避免儿童用药毒副反应的发生。