【摘 要】
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目的:筛选染色体5p15.33区域与中国人群肺癌发病风险相关的遗传变异,评估其与外周血白细胞端粒长度的关系,探索功能性遗传变异在端粒调节和肺癌发生中的生物学效应。方法:将400份非小细胞肺癌患者5p15.33区域的二代测序结果,与公共数据库“千人基因组计划”东亚人群的基因型数据比对,筛选出肺癌易感候选位点。对985份非小细胞肺癌病例和970份健康对照基因分型,评估774份健康人群的外周血白细胞端粒
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目的:筛选染色体5p15.33区域与中国人群肺癌发病风险相关的遗传变异,评估其与外周血白细胞端粒长度的关系,探索功能性遗传变异在端粒调节和肺癌发生中的生物学效应。方法:将400份非小细胞肺癌患者5p15.33区域的二代测序结果,与公共数据库“千人基因组计划”东亚人群的基因型数据比对,筛选出肺癌易感候选位点。对985份非小细胞肺癌病例和970份健康对照基因分型,评估774份健康人群的外周血白细胞端粒长度与肺癌易感位点的相关性。结合生物信息学预测,完成荧光素酶报告基因实验和电泳迁移率变动分析及超迁实验,进一步探索肺癌易感位点的生物学功能。结果:5p15.33区域二代测序共识别到1478个变异,基因型比对筛选出17个常见变异候选位点。病例-对照的关联分析得到4个显著性肺癌易感位点,分别是位于TERT基因的rs7726159(OR=1.34,95%CI:1.18-1.52,P=7.78×10-6)、rs10054203(OR=1.29,95%CI:1.13-1.46,P=1.37×10-4)、rs2853677（OR=1.23,95%CI:1.08-1.39,P=0.002）和TERT基因上游的rs2736107(OR=1.28,95%CI:1.11-1.47,P=5.14×10-4)。在健康人群中,rs7726159和rs10054203与外周血白细胞相当端粒长度显著相关（加性模型下,P值分别为0.008和0.036）。在肺癌细胞系A549和SK-MES-1中,双荧光素酶报告基因实验显示,与插入rs7726159-C片段的质粒相比,含rs7726159-A等位基因的片段具有更高的荧光素酶活性(PA549=2.17×10-6,PSK-MES-1=2.69×10-4)。电泳迁移率变动分析及超迁实验表明,rs7726159野生型位点C与转录因子MYC特异性结合能力更强。结论:位于TERT基因3号内含子区的功能性遗传变异rs7726159 C>A可能干扰MYC转录因子结合以提高TERT基因转录,并影响端粒长度,增加肺癌的发病风险。
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